Le nuove terapie, prima di essere messe a disposizione dei pazienti, devono dimostrare, in primis, di essere sicure e, in seguito, di essere efficaci a fronte del problema clinico per il quale sono state studiate. I trial clinici controllati (RCT), che sono a tutt’oggi la strategia più accreditata per studiare l’impatto di una nuova terapia, hanno un periodo di osservazione limitato e si fondano su una popolazione scelta a priori sulla base di specifiche caratteristiche cliniche. I pazienti arruolati, inoltre, vengono controllati seguendo modalità e intervalli di tempo diversi da quelli della pratica clinica usuale. Molto importanti, quindi, sono gli studi, denominati osservazionali o di fase IV, che hanno luogo dopo che la nuova terapia è entrata nell’uso corrente (post-marketing). Questi studi, infatti, permettono di conoscere in modo più approfondito l’impatto del nuovo farmaco, poiché raccolgono dati su periodi di osservazione lunghi e sono riferiti a tutta la popolazione che può accedere al farmaco, assunto nelle abituali condizioni di vita e non solo nel periodo speciale della sperimentazione.
Ivacaftor (commercializzato dalla ditta Farmaceutica Vertex con il nome di Kalideko) è un modulatore della proteina CFTR, che ha dimostrato negli studi clinici controllati, ottime caratteristiche di efficacia e buone caratteristiche di sicurezza e, ormai da lungo tempo, viene prescritto a tutti i pazienti FC, portatori di mutazioni con difetto di gating (classe III) e di alcune mutazioni con funzione residua di proteina CFTR: si veda tabella (1).
Gli autori del recente studio (1), ricercatori dell’industria Vertex e clinici che operano nell’ambito di Centri FC e di Registri Nazionali di Patologia, hanno raccolto i dati presenti nei Registri FC USA e UK, riferiti all’uso di ivacaftor nel periodo dal 2012 (dal 2013 per i dati UK) al 2016. I pazienti che hanno assunto ivacaftor (non viene precisato il loro genotipo, probabilmente avevano tutti almeno una copia di mutazione G551D nel genotipo) sono stati confrontati con pazienti presenti negli stessi registri che non avevano assunto né ivacaftor, né un altro modulatore CFTR. Ogni soggetto trattato con ivacaftor è stato paragonato a 5 soggetti che, pur non avendo una mutazione trattabile con ivacaftor, bensì genotipo composto da altre mutazioni (prevalentemente di classe I, II, III), fossero a lui simili per età, sesso e soprattutto quadro clinico di malattia FC. Nel 2016, alla fine dello studio, unendo i dati del registro USA e UK, in totale sono stati paragonati oltre 2.300 soggetti trattati con ivacaftor a quasi 10.000 non trattati.
La comparazione è stata fatta sia anno per anno, sia come analisi longitudinale della progressione della malattia. Gli eventi presi in esame per la comparazione sono stati l’eventuale decesso, il trapianto, il numero di esacerbazioni polmonari e di ospedalizzazioni. Per ognuno di questi eventi il rischio del gruppo trattato si è dimezzato rispetto a quello del non trattato, sia annualmente che nel tempo. Non sono stati registrati effetti collaterali sfavorevoli (non viene detto quali parametri siano stati presi in esame) dovuti al lungo trattamento con ivacaftor.
Purtroppo i risultati sono presentati in maniera un po’ sommaria e rimane critica la reale paragonabilità fra i due gruppi, dato che il genotipo dei non trattati potrebbe comunque aver condizionato un decorso più severo. Lo studio poggia però su di un lungo tempo di osservazione (fino a 5 anni) e su di un enorme numero di pazienti osservati: queste caratteristiche supportano la conferma della sicurezza ed efficacia dimostrata da ivacaftor nei precedenti trial clinici.
Un approccio di ricerca basato su studi osservazionali sui nuovi farmaci, una volta calati nella realtà quotidiana, di fatto sembra sempre più importante. Solo così sarà possibile fare chiarezza su effetti a lungo termine, eventuali interazioni tra farmaci diversi ed effettiva capacità della nuova terapia di cambiare la storia naturale della malattia e la qualità della vita delle persone on FC.
1) Stato regolatorio per i farmaci modulatori di CFTR attualmente in commercio
2) Mark Higgins , Nataliya Volkova , Kristin Moy , Bruce C Marshall , Diana Bilton Real-World Outcomes Among Patients With Cystic Fibrosis Treated With Ivacaftor: 2012-2016 Experience. Pulm Ther2020 Jun;6(1):141-149. doi: 10.1007/s41030-020-00115-8. Epub 2020 Apr 18.