ELX-02 è un glicoside sintetico (un composto contenente uno zucchero legato a un’altra parte non zuccherina) dotato di elevata affinità per i ribosomi, le unità cellulari in cui vengono fabbricate le proteine. È prodotto dall’industria farmaceutica Eloxx Pharmaceuticals (israeliana e americana), che si dedica alla ricerca di nuove terapie per malattie genetiche rare ed è specializzata in particolare nella ricerca di terapie per le mutazioni che interrompono la sintesi della proteina di cui il gene è responsabile, dette mutazioni stop. Riguardo al meccanismo d’azione del nuovo composto, Eloxx riferisce che ELX-02 conferisce al ribosoma la capacità di saltare il messaggio sbagliato contenuto nell’RNA messaggero della mutazioni stop, favorendo così la sintesi della proteina nella sua completa lunghezza.

ELX-02 è stato studiato, oltre che su cellule bronchiali primarie (derivate da soggetti con FC), su organoidi di malati FC con mutazione stop G542X e W1282X e su modelli animali (topi). L’azienda riporta buoni risultati in tutte le sperimentazioni: in particolare su organoidi la trascrizione del messaggio per la sintesi della proteina CFTR avverrebbe, nonostante lo stop, a livelli simili a quelli misurabili nell’organoide di soggetto non FC. Per quanto riguarda il trial di fase I (NCT03309605) lo scopo era di indagare tollerabilità, sicurezza e farmacocinetica in volontari sani. Sono stati arruolati 60 soggetti (di nazionalità israeliana e belga) e con assegnazione casuale 40 sono stati trattati con il farmaco e 20 con un composto placebo. I trattati sono stati suddivisi in piccoli gruppi ciascuno di 6 soggetti, e ogni gruppo ha ricevuto una singola somministrazione di ELX-02, diversa come dosaggio, da 0,3 mg/kg a 7,5 mg/kg, per via sottocutanea. Un gruppo di 7 soggetti è stato trattato con 0,3 mg/kg per via endovenosa. Buoni i risultati con entrambe le vie di somministrazione, in particolare buona la biodisponibilità (*) per via sottocutanea, che ha sfiorato il 98%. ELX-02 non è risultato metabolizzato a livello epatico, ma escreto a livello renale e ritrovato in massima parte nelle urine nel giro di 48 ore. Non sono stati segnalati effetti collaterali sfavorevoli. Concluso questo trial con somministrazione in dose unica del farmaco, ora ne è in corso un altro con somministrazioni multiple e dosaggio fino a 5 mg/kg per settimana (non è detto per quanto tempo).

Secondo i responsabili del trial, anche qui i dati preliminari confermano un profilo farmacocinetico molto favorevole e adatto a malati FC, tanto da far ipotizzare il suo uso mediante due somministrazioni alla settimana o una singola quotidiana, per via sottocutanea.

Purtroppo le informazioni che riportiamo sono tratte da brevi riassunti presenti negli atti del recente Congresso ECFS ed è la casa farmaceutica che li fornisce. Da un comunicato stampa sempre della stessa sappiamo che ci sarebbe l’intenzione nel corso dell’anno di avviare un trial di fase II, rivolto a malati FC con almeno una mutazione stop nel genotipo.

(*) biodisponibilità = velocità con cui il farmaco è reso disponibile nella circolazione sistemica acquisendo così capacità di accedere al sito d’azione.

1) Godderis M, Rot C, Sharpe N “ELX-02 increases full-length CFTR mRNA through nonsense-mediated decay interruption” Abstract del 42nd European Cystic Fibrosis Conference, Liverpoool, United Kingdom, 5-8 June 2019; pubblicato in : Journal of Cystic Fibrosis, Vol 18 Suppl 1, June 2019, pag 5
2) Leubitz A, Van Duzer J, Sharpe N “Administration of ELX-02 to Healthy Volunteers Demonstrates Dose Linearity and Proportionality as well as Low Inter-subject Variability” Abstract del 42nd European Cystic Fibrosis Conference, Liverpoool, United Kingdom, 5-8 June 2019; pubblicato in : Journal of Cystic Fibrosis ,Vol 18 Suppl 1, June 2019, pag. 11
3) Aggarwal A, Sharpe N, Leubitz A et al “ELX-02 Pharmacokinetic profile appropriate for CF patient use” Abstract del 42nd European Cystic Fibrosis Conference, Liverpoool, United Kingdom, 5-8 June 2019; pubblicato in: Journal of Cystic Fibrosis, Vol 18 Suppl 1, June 2019, pag. 128