Dopo i buoni risultati ottenuti con il potenziatore VX-770 negli studi di fase II su pazienti CF con mutazione G551D, ora sono stati avviati studi di fase III in pazienti CF con mutazione G551D, ma è stato avviato anche uno studio di fase II in pazienti omozigoti per mutazione DF508. Gli studi preliminari hanno mostrato parecchi elementi di correzione in vivo del difetto di funzione CFTR e si pensa che il farmaco possa avere effetto anche su altre mutazioni , ma questo rimane ancora da verificare, anche se la mutazione R117H si è mostrata sensibile.

Appare interessante lo studio recente (1) condotto in vitro da un gruppo di ricercatori della compagnia farmaceutica americana Vertex, che ha messo a punto il farmaco. Si trattava di verificare, con sofisticati esperimenti a livello cellulare, in che modo il VX-770 fosse in grado di correggere il difetto di funzione CFTR. Si è visto così che in cellule ricombinanti, cioè geneticamente modificate per avere la mutazione G551D o la DF508, il farmaco aumentava la probabilità di apertura del canale del cloro CFTR. I ricercatori hanno lavorato anche su colture di epiteli bronchiali umani aventi su un cromosoma la mutazione G551D e sull’altro la mutazione DF508, dimostrando che la secrezione di cloro aumentava di 10 volte per effetto del farmaco, raggiungendo il 50% del livello di secrezione osservato in epiteli umani non CF.

Inoltre, il VX-770 riduceva sensibilmente l’eccessivo riassorbimento di sodio e di acqua, prevenendo così la disidratazione della superficie cellulare ed aumentando il battito ciliare in queste colture epiteliali. Lo studio conferma così che gli agenti farmacologici che ristorano o aumentano la funzione CFTR possono recuperare tale funzione nelle vie aeree di pazienti CF.

Dobbiamo dire che per quanto riguarda la proteina CFTR con mutazione DF508 il problema rimane quello di far maturare questa proteina per farle raggiungere la membrana apicale delle cellule epiteliali, dove CFTR svolge normalmente la sua funzione e dove i potenziatori possono esplicare il loro effetto di recupero funzionale. Questa dovrebbe essere l’azione attesa dai cosiddetti “correttori”, che sono in fase molto attiva di studio. E comunque occorre anche ricordare che una piccola quota di CFTR-DF508 riesce a raggiungere la membrana apicale, anche senza correttori: non sappiamo però se questa minima quantità sia sufficiente per un recupero complessivo di funzione ad opera di potenziatori quali VX-770.

1. Van Goor F, et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Sci USA. 2008;106:18825-30