Nella fibrosi cistica (FC) il canale per il trasporto del cloro è assente o non funzionante. Tale canale è costituito da una proteina denominata CFTR. Quest’ultima, oltre a funzionare come canale per il cloro, modula l’attività di altri canali ionici presenti sulla superficie cellulare, tra cui quello del sodio.

Nei pazienti con FC il canale del sodio, denominato ENaC, assorbe eccessive quantità di sodio e acqua all’interno delle cellule epiteliali. L’iperattività dell’ENaC comporta la disidratazione del liquido presente sulla superficie esterna dell’epitelio respiratorio, il quale risulta viscoso e difficile da rimuovere. Queste condizioni favoriscono la colonizzazione delle vie aeree da parte di germi che causano progressivo decadimento della funzione respiratoria.

Recentemente è stata sperimentata in vitro la Doxorubicina, noto farmaco chemioterapico, con risultati sorprendenti a livello di cellule dell’epitelio bronchiale in coltura provenienti da pazienti FC. Sembra infatti che il farmaco possa potenziare l’efficacia della terapia genica, favorendo la sintesi di CFTR normale, e che possa normalizzare l’attività dell’EnaC, modulando direttamente la sintesi di questa proteina canale a livello del DNA cellulare.

In particolare, per quanto riguarda la terapia genica, sono stati utilizzati per lo studio vettori derivati dal “virus adeno-associato” (rAAV) capaci di veicolare all’interno delle cellule respiratorie un segmento di DNA contenente la sequenza normale di CFTR. L’aggiunta di Doxorubicina alla coltura cellulare ha determinato un incremento significativo di CFTR normale, fino a raggiungere l’80% della quantità di CFTR normalmente prodotta dalle cellule di soggetti sani.

Inoltre, la Doxorubicina, indipendendemente dall’effetto prodotto in associazione alla terapia genica, ha ridotto il riassorbimento di sodio e acqua a livello dell’epitelio respiratorio bronchiale. Tale fenomeno sembra essere dovuto ad una ridotta sintesi di ENaC a causa della metilazione di una particolare regione del DNA, detta promotore, che regola la quantità di sintesi della proteina stessa.

Naturalmente sono necessari altri studi per verificare l’efficacia e la sicurezza della Doxorubicina nell’uomo, ma indubbiamente i primi risultati in vitro sono incoraggianti.

Zhang LN et al. Dual therapeutic utility of proteasome modulating agents for pharmaco-gene therapy of the cystic fibrosis airway. Molecular therapy 2004 ; 10: 990-1002