L’aggiunta di doxiciclina all’usuale terapia riduce le metalloproteasi infiammatorie e sembra avere impatto clinico positivo nella riacutizzazione in corso e nel periodo successivo.

Nonostante il notevole miglioramento delle terapie disponibili negli ultimi anni, l’eccessiva risposta infiammatoria, caratteristica della fibrosi cistica, rimane a tutt’oggi un problema aperto, che contribuisce in modo rilevante alla progressione della malattia e si rende particolarmente manifesto e nocivo nel corso delle frequenti riacutizzazioni della broncopneumopatia. La metalloproteasi-9 (MMP-9) è uno dei principali enzimi responsabili del processo infiammatorio e l’aumento di questo enzima nell’escreato dei pazienti è un marker della risposta infiammatoria stessa, che è tanto più intensa quanto più i valori di MMP-9 sono elevati. Doxiciclina, un antibiotico della classe delle tetracicline, da molti anni in commercio e utilizzato per combattere infezioni sostenute da germi Gram positivi come lo Staphylococcus aureus, sia nella forma sensibile (MSSA) che in quella resistente alle betalattamine (MRSA), ha dimostrato, in studi precedenti, una significativa attività inibitoria dell’enzima MMP-9.

Su tali basi, gli autori di questo studio (1), ricercatori e clinici di una università dell’Alabama (USA), hanno indagato, in un gruppo di pazienti FC seguiti presso il loro Centro nel periodo 2010-2012, la tollerabilità e l’impatto sul processo infiammatorio e sugli esiti clinici dell’uso di doxiciclina durante la riacutizzazione infettiva. Nello studio prospettico con gruppo di controllo sono entrati 40 pazienti, di età superiore a 19 anni e portatori cronici di Ps. aeruginosa, che presentavano una riacutizzazione respiratoria ed erano ricoverati per effettuare idonea terapia. I pazienti sono stati divisi in due gruppi: un gruppo (A) ha assunto doxiciclina (100 mg due volte al giorno per otto giorni) e un secondo gruppo di controllo (B) ha assunto per lo stesso periodo un placebo (sostanza inerte indistinguibile dal farmaco sia per il paziente che per i curanti). Non sono entrati nello studio i pazienti che avevano effettuato terapia cortisonica recente, quelli che necessitavano di ventilazione artificiale, i portatori cronici di B. cepacia, nonché quelli in stato di gravidanza o affetti da insufficienza renale o epatica. In entrambi i gruppi erano presenti, in percentuale non significativamente differente, pazienti positivi in escreato per MSSA e MRSA. Per tutti i pazienti sono stati raccolti, all’inizio e al termine del trattamento, dati riferiti alla concentrazione nell’escreato di MMP-9, di altri marcatori di infiammazione (elastasi, PCR, citochine infiammatorie) e valori di funzionalità respiratoria. È stato inoltre considerato l’intervallo di tempo intercorso fino alla riacutizzazione seguente a quella considerata. Tutti i pazienti arruolati, a eccezione di uno del gruppo B, hanno completato il periodo di trattamento.

Non sono stati segnalati eventi avversi gravi e dei dieci eventi avversi lievi (cinque per gruppo) solo uno, rappresentato da acufeni per un giorno, è stato ritenuto correlato all’uso di doxiciclina. Tutti i pazienti arruolati presentavano alti valori di MMP-9 nell’escreato all’inizio del trattamento e, mentre i pazienti del gruppo B non presentavano variazioni a fine trattamento, nei pazienti del gruppo A il valore di MMP-9 risultava significativamente ridotto. Non sono state rilevate differenze tra i due gruppi riferite agli altri parametri infiammatori, che si sono ridotti, al termine della terapia, in entrambi i gruppi. La funzionalità respiratoria (espressa come FEV1%) risultava migliorata in entrambi i gruppi alla fine del trattamento, ma il miglioramento era significativamente maggiore nel gruppo A. Il tempo intercorso fino alla successiva riacutizzazione è risultato significativamente superiore nel gruppo A rispetto al gruppo B (50% dei pazienti aveva presentato una nuova riacutizzazione dopo 120 giorni nel gruppo A e dopo 40 giorni nel gruppo B).

Commentando i risultati ottenuti, gli autori dello studio sottolineano che doxiciclina si è dimostrata complessivamente molto ben tollerata ed efficace nel ridurre il marker infiammatorio studiato. I dati in loro possesso suggerirebbero che doxiciclina, al di là di un possibile effetto antibiotico, può avere un ruolo favorevole sul miglioramento della funzionalità respiratoria dopo il trattamento della riacutizzazione e sul prolungamento dell’intervallo libero prima della comparsa della riacutizzazione seguente. Ovviamente i risultati ottenuti andrebbero validati su casistica più ampia. L’utilizzo di un farmaco tollerato e immediatamente disponibile sul mercato potrebbe essere un tentativo terapeutico approcciabile soprattutto nei pazienti che presentano una componente infiammatoria importante e una preoccupante ricorrenza di riacutizzazioni broncopolmonari. Vi è già un altro antibiotico, l’azitromicina, della famiglia dei macrolidi, che è entrato nell’uso terapeutico come antinfiammatorio. La difficoltà resta identificare i pazienti che potrebbero trarne giovamento e quali marcatori usare per monitorare l’infiammazione polmonare.

1. Xu X, Abdalla T, Bratcher PE, Jackson PL, Sabbatini G, Wells JM, Lou XY, Quinn R, Blalock JE, Clancy JP1, Gaggar A. Doxycycline improves clinical outcomes during cystic fibrosis exacerbations. Eur Respir J. 2017 Apr 5;49(4). pii: 1601102. doi: 10.1183/13993003.01102-2016. Print 2017 Apr.