Ricercatori tedeschi delle Università di Tuebingen e di Essen, sulla base di osservazioni condotte su topi CF, hanno deciso di sperimentare l’aminotriptilina in malati FC con l’obiettivo di contrastare l’infiammazione e l’infezione polmonare. Essi avevano osservato che la ceramide, un derivato del lipide sfingomielina si accumula nelle cellule contribuendo alla patologia del polmone CF attraverso la produzione di sostanze infiammatorie (citochine), la morte accelerata delle cellule respiratorie, l’accumulo di DNA da esse derivato, con conseguente compromissione della funzione di pulizia dei bronchi e facilitazione all’attecchimento di Ps. aeruginosa (1). Negli animali CF transgenici essi avevano ottenuto una riduzione dell’infiammazione ed una sostanziale prevenzione dall’infezione da Pseudomonas aeruginosa con la somministrazione di amitriptilina, un farmaco antidepressivo da lungo tempo usato nell’uomo. Di quello studio si può vedere una nostra recensione su questo sito in “Progressi di Ricerca”: 15.09.08 Potenziale nuova via per contrastare infiammazione e suscettibilità alle infezioni in FC: inibire l’accumulo di ceramide. Il gruppo tedesco ha recentemente prodotto un doppio studio clinico su malati FC adulti impiegando appunto l’amitriptilina con diversi dosaggi (2).

In un primo studio pilota (randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, crossover) vengono arruolati 4 pazienti FC adulti che ricevono 37,5 mg di amitriptilina o placebo e volte al giorno per 14 giorni; ciascun paziente riceve in modo randomizzato prima l’uno e poi l’altro preparato e viceversa: il farmaco appare ben tollerato e si registra un notevole incremento di FEV1 con amitriptilina rispetto a placebo. Incoraggiato da tale risultato il gruppo passa ad uno studio di fase II ( sempre randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato, crossover), arruolando 19 pazienti (che poi rimangono in 18) suddivisi in tre gruppi che ricevono due dosi di amitriptilina al giorno o una dose di placebo per 28 gironi: 6 pazienti ricevono placebo, 25 e 50 mg di amitriptilina; 6 pazienti, placebo, 25 e 75 mg di amitriptilina; 6 pazienti, placebo, 50 e 75 mg di amitriptilina. Si ottiene un significativo aumento di FEV1 rispetto al placebo nei soggetti trattati con 25 mg di amitriptilina. In tutti i pazienti con tutti i dosaggi di amitriptilina si è osservato sensibile riduzione del contenuto di ceramide nelle cellule epiteliali isolate dallo sputo. Nel complesso il farmaco è apparso ben tollerato anche se in alcuni pazienti si è verificata xerostomia (secchezza in bocca) e spossatezza, sintomi peraltro reversibili e ben noti abitualmente nei trattamenti con questo farmaco.

Noi crediamo che i risultati ottenuti siano al momento modesti, anche se essi indicano una interessante strada da percorrere, eventualmente anche con modificazioni più vantaggiose della molecola in causa.

1. Teichgraber V, et al. Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. Nature Medicine. 2008;14:382-391
2. Rietmueller J, et al. Therapeutic efficacy and safety of amitriptiline in patients with cystic fibrosis. Cell Physiol Biochem 2009;24:65-72