Come è noto, la delezione della fenilalanina in posizione 508 nella proteina CFTR causa la ritenzione della proteina nel reticolo endoplasmico, la sua precoce degradazione e la mancata maturazione della proteina con conseguente mancato trasporto della proteina stessa sulla membrana cellulare. Inoltre è stato dimostrato che se anche la proteina DF508-CFTR potesse raggiungere la membrana cellulare, presenterebbe comunque un difetto di trasporto di cloro.

Nel 2007 i ricercatori del Dipartimento di Medicina Interna e di Fisiologia Molecolare e Biofisica dell’Università dell’ Iowa (USA) (1), hanno studiato, mediante un approccio comparativo, le caratteristiche di traffico cellulare e di trasporto di cloro della proteina DF508- CFTR di maiale e di topo dimostrando che entrambe le proteine presentavano un migliore livello di maturazione e un minore difetto nel trasporto di cloro rispetto alla proteina DF508-CFTR umana.

Recentemente i ricercatori del medesimo Dipartimento hanno esteso i loro studi con l’intento di scoprire le cause determinanti le differenze tra il topo e l’uomo nella biosintesi e nell’attivazione del canale per il cloro della proteina CFTR (2). Per far questo, hanno creato una proteina chimerica (3) costituita dalla proteina umana CFTR e da una porzione della proteina DF508-CFTR di topo interagente con l’ATP (“mNBD1”) ed hanno dimostrato che questa proteina CFTR chimerica, chiamata “hmNBD1-DF508”, quando è espressa in colture cellulari umane, presenta una aumentata maturazione rispetto alla DF508-CFTR umana; tuttavia tale proteina presenta ancora difetti nell’attivazione e apertura del canale per il cloro.

Di notevole interesse, una differente proteina chimerica, l’hmMSD2-DF508, costituita questa volta dalla proteina CFTR umana e dalla porzione trans-membrana della proteinaDF508-CFTR di topo, chiamata “mMSD2”, non presenta maturazione della proteina, ma mostra un ripristino significativo nell’attivazione del canale per il cloro rispetto alla DF508- CFTR umana.

Questi dati nel loro insieme indicano che la mutazione DF508 influenza la maturazione e l’attivazione del trasporto di cloro mediante due distinte regioni dalla proteina: la maturazione della proteina CFTR dipende dalla regione NBD1, mentre il difetto di gating del canale per il cloro dipende dall’interazione del dominio transmembrana di MSD2 con la regione NBD della proteina CFTR.

Tali risultati suggeriscono pertanto che, per correggere i difetti di maturazione e di attivazione della proteina DF508 CFTR, sono necessarie molecole capaci di interagire con due distinte regioni della proteina.

Queste ricerche sono importanti perché portano nuove conoscenze sulla modalità con cui la mutazione DF508 agisce sul funzionamento della proteina CFTR: è solo attraverso queste conoscenze, ancora oggi incomplete, che si potrà arrivare all’identificazione di correttori della proteina pienamente efficaci. In termini molto semplici, per “correggere” un motore difettoso è importante sapere su quali e quante componenti mettere le mani (queste componenti sono il “target” del farmaco) dopo che si è capito che cosa fanno queste componenti normalmente e che cosa non fanno quando non funzionano (Ndr)

(1) Ostedgaard LS, Rogers CS, Dong Q, Randak CO, Vermeer DW, Roklina T, Karp PH and MJ Welsh “Processing and function of CFTR-DF508 are species-dependent”.

PNAS 109: 917-22, 2012

(3) La chimera era un mostro mitologico che aveva una testa con corpo di leone, una seconda testa di capra con coda di serpente. Di qui la derivazione del termine in biologia per definire proteine che derivano da specie diverse: nel caso della ricerca descritta la proteina CFTR è chimerica perché costituita di una parte derivata dall’uomo ed una parte derivata dal topo (Ndr)