E’ noto che la grande densità e viscoelasticità dei secreti bronchiali in fibrosi cistica è dovuta a varie componenti, tra cui la disidratazione del fluido che riveste l’epitelio, l’abbondanza di fibre di mucina ma soprattutto il grande accumulo di fibre di DNA e di Actina provenienti dalla disgregazione dei milioni di globuli bianchi neutrofili che intasano il lume bronchiale a seguito dei processi infiammatori tipici della malattia. Tutto ciò compromette la cosiddetta clearance mucociliare e l’efficacia di rimozione con la tosse. Molte delle sostanze cosiddette mucolitiche impiegate per correggere questa situazione di iperviscosità si sono rivelate inefficaci o poco efficaci in questi malati.
Da qualche tempo si ha nozione che l’eparina, il farmaco impiegato in medicina generale come anticoagulante del sangue, presenta qualche effetto antinfiammatorio ma anche qualche effetto mucolitico. Un gruppo di ricercatori dell’Università di Portsmouth nel Regno Unito hanno condotto degli interessanti esperimenti in vitro per testare e spiegare l’effetto mucolitico dell’eparina, concludendo che la forma non frazionata di questo farmaco ha effettivamente capacità di ridurre fortemente la componente elastica del muco bronchiale, specie se questo muco proviene da pazienti in trattamento con alfa-dornasi (pulmozyme), lasciando presumere che la sostanza possa rappresentare in futuro una reale innovazione terapeutica in FC (1).
Questo studio, impiegando tecniche molto sofisticate ha dimostrato che l’eparina non frazionata (UFH) dissocia in vitro i fasci di actina-DNA (sono agglomerati compatti di fibre di actina e di DNA) riducendo così l’elasticità dello sputo. Questo effetto sarebbe dovuto alla struttura “polianionica” dell’eparina (molecola che espone numerose cariche elettriche negative). L’UFH inoltre aumenta sensibilmente l’attività di frammentazione delle fibre di DNA operata dalla alfa-dornasi. Infine lo studio ha dimostrato anche che lo sputo trattato con UFH aumenta notevolmente la diffusibilità di particelle piccolissime (nanoparticelle artificiali di 200 nanomole), ciò che implicherebbe un più facile superamento della barriera del muco da parte di farmaci o vettori per la terapia genica.
La facilitazione all’azione del pulmozyme viene spiegata con la liberazione del DNA dai fasci che lo legano strettamente all’actina, e lascerebbe intendere che un’associazione di eparina e pulmozyme somministrati per aerosol potrebbero rappresentare una soluzione mucolitica alquanto efficace. Se poi si aggiunge il possibile effetto antinfiammatorio dell’eparina, dovuto probabilmente alla sua capacità di inibire la liberazione di un potente mediatore dell’infiammazione, l’interleukina-8, questo farmaco si profila come un interessante candidato alla terapia della malattia respiratoria CF. Del resto c’è già qualche anticipazione in letteratura della buona tolleranza di questo farmaco per via aerosolica e del nessun effetto sulla coagulazione del sangue, dato che l’eparina non si assorbe in circolo attraverso la mucosa bronchiale, anche ad elevati dosaggi fino a 400.000 unità, dose vicina peraltro a quella probabilmente utile per ottenere in vivo l’efficacia terapeutica dimostrata in vitro.
1. Broughton-Head VJ, et al. Unfractionated heparin reduces the elasticity of sputum from patients with cystic fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007;293:L1240-L1249