Segnaliamo gli interessanti risultati di due progetti di ricerca finanziati dalla Fondazione e portati dai ricercatori alla discussione della IX Convention FFC. Il primo riguarda una molecola chiamata TMA (4,6,4′ trimetilangelicina) oggetto di ricerca da parte del gruppo del prof. Gambari (Ferrara) con il progetto FFC 17/2010. Di questa molecola abbiamo già dato notizia agli inizi di quest’anno, con il commento a un articolo scientifico comparso su di un’importante rivista internazionale (1,2). Rispetto allora l’avanzamento del progetto ha permesso di sintetizzare degli analoghi strutturali della molecola di partenza, dotati di maggiore solubilità e capacità di penetrazione nelle cellule bersaglio. TMA è stata meglio caratterizzata nelle sue proprietà sia su cellule sia su modelli animali: ha confermato di inibire l’attività di una delle principali proteine mediatrici d’infiammazione, l’Interleuchina-8. Infatti, i topi con infezione acuta da Pseudomonas aeruginosa presentavano meno infiammazione se trattati con TMA (come gruppo controllo sono stati usati topi trattati con Ibuprofene, un antiinfiammatorio già in uso). Inoltre è stata dimostrata la capacità di TMA di potenziare la funzione del canale CFTR, agendo sulla conduttanza (permeabilità agli ioni cloro) del canale stesso. Il prof.Gambari è orientato a brevettare la molecola che si dimostrerà di maggior interesse per l’industria farmaceutica; e ha anche annunciato la possibilità che in tempi abbastanza brevi possa essere sperimentata nell’uomo con uno studio clinico di fase I.

La Dott. Dechecchi (Verona) da qualche anno sta studiando il metabolismo degli sfingolipidi, un particolare tipo di lipidi molto coinvolti nel meccanismo alla base dell’infiammazione FC. E ha già dimostrato che il Miglustat, un farmaco che inibisce la sintesi degli sfingolipidi e che è già in uso per la terapia di un’altra malattia genetica (la malattia di Gaucher), produce un effetto antiinfiammatorio nelle cellule epiteliali bronchiali (3). Alla Convention ha confermato che il Miglustat agisce come antinfiammatorio, portando dati della sua sperimentazione sia su cellule “primarie”, cioè ottenute dai bronchi di pazienti FC, sia su topi con infiammazione polmonare. Il meccanismo d’azione del farmaco consiste nell’inibizione di un enzima (la glucosilceramidesintetasi) fondamentale per la sintesi del ceramide, lo sfingolipide più importante in FC. Anche per il Miglustat alcuni dati suggerirebbero la capacità di agire come potenziatore/correttore del canale CFTR, tant’è vero che in Francia è già in corso un trial di fase II in malati FC per sperimentarlo per questo effetto (Dechecchi, comunicazione personale, n.d.r). Ma sarebbe molto interessante sperimentare soprattutto il suo principale effetto, che è sicuramente quello antiinfiammatorio. Considerando che è già in commercio ed è stato riconosciuto da EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) come farmaco per malattie “rare” e “orfane” di ricerca, e che anche negli Stati Uniti è già stato approvato dalla FDA, i tempi per la sua sperimentazione clinica anche in Italia potrebbero essere accorciati.

1) Tamanini A, Borgatti M, Finotti A, Piccagli L, Bezzerri V, Favia M, Guerra L, Lampronti I, Bianchi N, Dall’Acqua F, Vedaldi D, Salvador A, Fabbri E, Mancini I, Nicolis E, Casavola V, Cabrini G, Gambari R. “Trimethylangelicin reduces IL-8 Transcription and potentiates CFTR function” Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 Mar;300 (3):L380-90. Epub 2010 Dec 10.
2) Trimetilangelicina, farmaco a doppia azione su proteina CFTR e infiammazione, potenziale candidato per la cura FC
3) Dechecchi MC, Nicolis E, Mazzi P, Cioffi F, Bezzerri V, Lampronti I, Huang S, Wiszniewski L, Gambari R, Scupoli MT, Berton G, Cabrini G. “Modulators of sphingolipid metabolism reduce lung inflammation”. Am J Respir Cell Mol Biol 2011 Oct;45(4):825-33. Epub 2011 Jun 9.