Da più parti ci si chiede se i farmaci potenziatori di CFTR mutata, di cui il VX-770 ha mostrato effetti promettenti in pazienti CF con mutazione G551D, possano in realtà vedere estesa la loro azione anche nei confronti di altre mutazioni. Parecchi composti sono stati identificati come potenziali attivatori di CFTR mutata. Il bersaglio di queste molecole più studiato è quello di mutazioni che interferiscono con la funzione di CFTR legata alle porzioni di tale molecola che si trovano all’interno della cellula e presiedono ai meccanismi energetici di controllo dell’apertura del canale CFTR (mutazioni di classe III). Il gruppo di ricerca di Genova, coordinato da Luis Galietta è molto impegnato in questo campo di ricerca, ed ha identificato alcune classi interessanti di potenziali farmaci potenziatori: di-idropiridine, fenilglicine e sulfonamidi. In un recentissimo studio (1) essi si pongono il problema di verificare quanto agiscano alcuni composti rappresentativi di queste tre famiglie di composti (felodipina, fenilglicina PG-01 e sulfonamide SF-01) su altre porzioni di CFTR collocate nelle anse della proteina che attraversano la membrana e che costituiscono i pori per il passaggio di cloro: si tratta di porzioni su cui interferiscono mutazioni diverse da quelle di classe III, come G551D e la stessa DF508 qualora indotta a maturare e a raggiungere la membrana apicale.

Con sofisticati esperimenti condotti in vitro su colture cellulari, il gruppo ha testato l’attività potenziatrice di questi composti su varie mutazioni delle anse transmembrana. In particolare hanno visto che le mutazioni E193K e G970R causano importante perdita di attività del canale, che viene recuperata molto bene da fenilglicina e felodipina analogamente al recupero che si ottiene per la mutazione G551D. Meno attiva è invece su queste mutazioni la sulfonamide SF-01, che risulta invece assai attiva su DF508. Dunque i diversi composti con attività di potenziamento di CFTR mutata hanno potenza d’azione diversa a seconda della mutazione in causa, ma lo studio è importante perché dimostra che è possibile che il campo d’azione dei potenziatori CFTR possa estendersi a molti pazienti, con le mutazioni più diverse. Naturalmente siamo in forte attesa che questi composti possano quanto prima essere sperimentati sul malato. Lo studio è stato in parte finanziato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica, che inoltre ha assegnato al gruppo di Genova un nuovo grant per lo sviluppo di ricerche in questo ambito: Progetto FFC #2/2009 (vedere in Progetti anno 2009).

1. Caputo A, et al. Mutation-specific potency and efficacy of CFTR Chloride channel potentiators. IPET. 2009, June 2. DOI:10.1124/jpet.109.154146