Proseguono gli studi rivolti a capire il perché dell’eccesso di infiammazione in CF, anche in assenza di infezione. Da qualche tempo è maturato particolare interesse verso un gruppo di sostanze lipidiche, gli “sfingolipidi”, che regolano la produzione di molecole che provocano infiammazione. Al centro dell’interesse è una sostanza denominata “ceramide”, il cui accumulo nelle cellule contribuisce alla patologia del polmone CF attraverso la produzione di sostanze infiammatorie (citochine), la morte accelerata delle cellule respiratorie, l’accumulo di DNA da esse derivato, con conseguente compromissione della funzione di pulizia dei bronchi e facilitazione all’attecchimento di Ps. aeruginosa. E’ quanto osservato in uno studio recente (1). La ceramide deriva dalla “sfingomielina” attraverso un processo enzimatico favorito dall’enzima “sfingomielinasi acida” (Asm). La ceramide viene poi degradata a “sfingosina” per mezzo dell’enzima “ceramidasi acida”. Questo equilibrio enzimatico consente una normale e funzionale concentrazione di ceramide nelle cellule respiratorie. Questi enzimi, ma in particolare la ceramidasi sono efficienti all’interno degli organuli citoplasmatici in condizioni di discreta acidità. Il difetto di CFTR si sa comportare tra l’altro una scarsa acidità di questi organuli (pH troppo alto) e pertanto la ceramide comunque prodotta non viene degradata perché la ceramidasi funziona poco con la bassa acidità delle cellule CF. Ne deriva che essa si accumula nelle cellule e nelle membrane cellulari innescando infiammazione ed infezione. Nell’elegante studio di un folto gruppo di ricercatori (tra cui il prof. Doering) delle Università di Essen e di Tuebingen in Germania (1) si è trovato un tale accumulo, in età avanzata, nei polmoni di topi transgenici mancanti della proteina CFTR. Simile accumulo era stato trovato anche nelle cellule respiratorie del naso e del polmone in malati CF.
Questi topi CF presentavano un aumento di infiammazione in assenza di infezione ma si rivelavano anche particolarmente suscettibili all’infezione da Pseudomonas aeruginosa. L’evento di particolare rilevanza dimostrato dai ricercatori è stato la possibilità di aumentare la resistenza all’infezione da Ps aeruginosa e ridurre l’infiammazione polmonare trattando gli animali con amitriptillina, un inbitore dell’enzima Asm, quello appunto che fa produrre ceramide: tale trattamento consentiva una normalizzazione della concentrazione di ceramide nelle cellule. Si apre così la strada ad una nuova prospettiva terapeutica basata sull’impiego di inibitori di Asm, quali l’amitriptillina, un farmaco da molto tempo impiegato nell’uomo per curare la depressione.
In questo tipo di ricerche bisogna essere tuttavia preparati a qualche incongruenza tra studi diversi, che attende di essere spiegata: in altri studi la ceramide risultava diminuita (vedere in “Progressi di Ricerca” del 17.04.07 “L’infiammazione polmonare CF può essere mitigata da fenretinide” e del 18.06.08 “Fenretinide: nuovo potenziale farmaco per controllare l’infezione da Ps aeruginosa in fibrosi cistica“. Si tratta sempre di studi su modelli animali e si sa che diverse condizioni di esperimento (tra cui il tipo di alimentazione degli animali, l’età degli animali in cui si osserva l’evento) possono dare risultati apparentemente diversi (2). Vedremo in futuro come questi dati possano combinarsi tra loro, fermo restando che la focalizzazione di ricerche su ceramide si prospetta di estremo interesse per gli sviluppi di nuove terapie per la CF.
1. Teichgraber V, et al. Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. Nature Medicine. 2008;14:382-391
2. Pier GB. Dropping acid to help cystic fibrosis. Nature Medicine. 2008;14:367-369