NICOLETTA PEDEMONTE, DIREZIONE SCIENTIFICA FFC RICERCA

14 gennaio 2026

Le mutazioni di Classe I sono difetti del DNA che impediscono alla cellula di produrre la proteina CFTR: è come se le istruzioni per il suo assemblaggio fossero incomplete, mancassero di passaggi importanti o avessero un errore che determina l’arresto prematuro del processo di produzione della proteina. I farmaci modulatori, come il Kaftrio, sono in grado di agire solo se la proteina CFTR è presente, anche se difettosa. Se però la proteina non viene prodotta affatto, i modulatori non riescono ad agire perché non hanno il substrato su cui intervenire.
Questo significa che per le persone con mutazioni di Classe I serve una terapia alternativa a quella farmacologica. In questo ambito, la ricerca oggi sta percorrendo non una sola strada, ma almeno quattro molto promettenti.

Strada #1: La terapia genica (L’approccio tradizionale)

• Cosa è: In questo approccio, si usa un vettore virale inattivato (per esempio proveniente da un virus adeno-associato) o un’altra particella artificiale per trasportare una copia normale del gene CFTR direttamente nelle cellule polmonari.

• Stato attuale: Ci sono vettori nuovi e più efficaci rispetto al passato. Diverse aziende (come 4D Molecular Therapeutics, Krystal Biotech) stanno sviluppando terapie geniche attualmente in fase 1 e 2 di sperimentazione. Rimangono alcune criticità, legate alla consegna, cioè al trasferimento efficiente della copia funzionale di CFTR esattamente alle cellule polmonari, e alla possibile attivazione di una risposta immunitaria contro il vettore usato, che può ridurre l’efficacia o limitare la ripetibilità del trattamento. Tuttavia, i progressi compiuti negli ultimi anni sono significativi.

Strada #2: La terapia a mRNA (L’approccio più nuovo e veloce)

• Cosa è: Invece di modificare il DNA come si fa con la terapia genica, questa tecnica fornisce alle cellule dell’epitelio respiratorio le istruzioni (l’mRNA) per costruire la proteina CFTR corretta. È come inviare “via posta” la ricetta giusta, invece di cercare di correggere il libro di ricette originale. Si tratta della stessa tecnologia resa famosa dai vaccini anti-COVID e sulla quale stanno lavorando aziende come Moderna e Vertex (l’azienda produttrice di Kaftrio).

• Stato attuale: È in fase di sperimentazione clinica sull’essere umano la molecola VX-522, somministrata per via inalatoria per trasportare l’mRNA di CFTR nei polmoni.  Questo approccio è una realtà concreta, pensato per le persone con FC con mutazioni non trattabili con modulatori.

Strada #3: Gli agenti readthrough (Ignorare lo stop)

• Cosa è: Si tratta di composti che “ingannano” la cellula, facendole ignorare il segnale di stop prematuro presente nel DNA di CFTR che interromperebbe la produzione della proteina. Con gli agenti readthrough la cellula riuscirebbe a costruire una proteina CFTR completa (o quasi). Per un approfondimento si può leggere qui da pagina 15.

• Stato attuale: Questo è uno degli approcci che in passato ha dato più “false speranze” (per esempio con il composto ELX-02 sviluppato da Eloxx Pharmaceuticals). Tuttavia, la ricerca sta ancora lavorando per sviluppare nuove molecole che siano molto più potenti e specifiche delle precedenti.

Strada #4: Le terapie di ripristino della funzione epiteliale (Modulare bersagli alternativi)

• Cosa è: In questo approccio, l’idea non è riparare la proteina CFTR (che in chi ha mutazioni di Classe I, come abbiamo detto, manca) né ricostruirla, ma aggirare il problema trattando le conseguenze del suo malfunzionamento. L’obiettivo finale è reidratare il muco nei polmoni.

• Stato attuale: I bersagli considerati più promettenti sono il canale del sodio ENaC e il canale del cloruro TMEM16A.
  – Inibitori di ENaC: Il ruolo di ENaC può essere approfondito qui. Gli inibitori di questo canale sono composti, spesso da inalare, che agiscono come un freno su ENaC e bloccano l’assorbimento del sodio. In questo modo aiutano a reidratare il muco e a renderlo più fluido, ripristinando la pulizia delle vie aeree (detta clearance mucociliare). Il ruolo di ENaC come bersaglio terapeutico in FC è noto da decenni, ma la possibilità di intervenire in modo efficace su questo canale si è rivelata finora particolarmente complessa. I farmaci del passato (come l’Amiloride) non erano abbastanza potenti o duraturi. Varie aziende stanno attivamente sviluppando nuove molecole ed è attualmente in corso una sperimentazione clinica con un nuovo composto (della Enterprise Therapeutics), i cui risultati sono attesi nei prossimi mesi.
  – Attivatori di TMEM16A: oltre al canale CFTR, che è la “porta principale” per far uscire il cloruro dalle cellule e idratare il muco, sulle cellule dei polmoni esiste un’altra “porta” per il cloro, la proteina canale TMEM16A. Normalmente questo canale alternativo è quasi sempre chiuso. Un attivatore di TMEM16A è un composto che agisce come una chiave per aprire questo cancello di riserva, in assenza di CFTR.

Tutte queste ricerche non sono affatto archiviate. Sono percorsi scientifici paralleli, ognuno con le sue sfide, che mirano tutti allo stesso identico obiettivo: risolvere la malattia polmonare da FC.
La ricerca clinica deve attraversare diverse fasi: test di sicurezza (fase 1), test di efficacia su piccoli gruppi (fase 2), test di efficacia su grandi gruppi (fase 3). Per anni, la ricerca per le mutazioni stop è stata ferma sulla sicurezza. Ora siamo stabilmente nella fase di testare l’efficacia.
La speranza riposta su queste alternative terapeutiche è concreta e, sebbene richieda ancora pazienza, non è più un vicolo cieco: la scienza sta correndo per colmare il divario tra chi ha una terapia e chi è orfano di cure.