Ancora una modalità promettente per controllare l’infiammazione in fibrosi cistica: i sali di pyridinium.
Ci riferiamo ad uno studio importante pubblicato recentemente da un forte gruppo di studiosi dell’infiammazione attivi presso l’NIH di Bethesda (USA). Partendo dal concetto, ormai generalmente accettato, che la fibrosi cistica è una malattia con impronta fortemente infiammatoria e che questa è determinata soprattutto dall’eccesso di secrezione del mediatore infiammatorio Interleukina-8 (IL-8) (probabilmente a causa della mancata inibizione da parte della proteina CFTR), si prosegue nella ricerca di sostanze capaci di controllare la sovrapproduzione di tale sostanza con l’intento di arrivare ad una strategia terapeutica di vitale importanza. Gli autori americani hanno individuato caratteristiche potenzialmente terapeutiche nei sali solubili di pyridinium: la più potente di tali sostanze è identificata con la sigla MRS2481. Questa sostanza è capace di sopprimere la produzione di interleukina-8 con grande efficacia in linee cellulari di epitelio respiratorio coltivate in vitro.
La ricerca ha permesso anche di identificare in gran parte i meccanismi attraverso cui agirebbe il pyridinium. Semplificando al massimo il processo: la sovrapproduzione di interleukina 8 viene indotta da una forte trascrizione del gene che la codifica; tale trascrizione è attivata da due sistemi di segnali, denominati NFkB e AP-1. Entrambi i sistemi sono avviati e promossi in maniera complessa da un fattore denominato TNFalfa. MRS2481 agirebbe a monte di questo fattore sopprimendone l’azione.
Sono note altre sostanze capaci di sopprimere l’eccesso di secrezione di IL-8: tra queste alcune sostanze capaci di recuperare in parte la proteina CFTR, come CPX e IBMX, altre con assai debole azione di recupero di CFTR, come la digitossina. Quella indicata dagli esperimenti con pyridinium risulterebbe a tuttoggi una base promettente per una strategia antinfiammatoria orientata alla soppressione dell’eccesso di secrezione di interleukina-8.
TchilibonS, Zhang J, Yang QF, et al. Amphiphilic pyridinium salts block TNFalpha/NFkB signaling and costitutive hypersecretion of interleukin-8 (IL-8) from cystic fibrosis lung epithelial cells. Biochemical Pharmacology 2005;70:381-393