Ivacaftor è il primo farmaco registrato negli Stati Uniti, in Australia e in Europa per la terapia della proteina CFTR alterata. Il farmaco, infatti, si è dimostrato efficace e sicuro nei pazienti FC portatori delle mutazioni CFTR gating. I dati a disposizione riguardano a tutt’oggi i pazienti di età superiore ai 6 anni. Nello studio che presentiamo (1) è stato invece studiato l’utilizzo di Ivacaftor nei bambini di età inferiore a 6 (dai 2 ai 5 anni) e ne sono state indagate la tollerabilità e le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche (dati riferiti ad assorbimento, metabolismo, eliminazione e concentrazione nel sangue), tutti parametri utili per determinarne la dose corretta. È stata inoltre valutata l’efficacia di Ivacaftor nel migliorare le condizioni cliniche del paziente. Lo studio ha previsto, in tutti i bambini arruolati, la somministrazione, due volte al giorno, di 50 mg o 75mg di farmaco, in base al peso corporeo (rispettivamente inferiore o uguale/superiore a 14 Kg) ed è stato suddiviso in due fasi. La fase A ha previsto un primo periodo di trattamento di quattro giorni, a cui ha fatto seguito la fase B, in cui il trattamento è stato effettuato per un periodo di 24 settimane. Sono entrati nello studio 9 pazienti nella fase A e 34 pazienti nella fase B (8/34 erano pazienti che avevano già completato la fase A). Per tutti sono stati valutati parametri farmacocinetici e farmacodinamici e raccolti dati riferiti alla comparsa di eventi avversi e alterazioni negli esami biochimici, all’esame oculistico e all’esame elettrocardiografico. Sono stati inoltre valutati come indici di efficacia i valori del test del sudore, i parametri nutrizionali (BMI e Z-score del peso) e i valori riferiti alla funzione digestiva del pancreas (elastasi fecale) e alla condizione di sofferenza pancreatica (IRT = Tripsina immunoreattiva). Data l’età dei bambini arruolati non è stato possibile ottenere sufficienti informazioni sulla condizione polmonare, di solito rappresentata dai valori delle prove di funzionalità respiratoria, effettuabili in modo corretto solo dopo i sei anni.

I risultati ottenuti hanno dimostrato che la dose di farmaco somministrata garantisce una sua disponibilità a livello ematico sovrapponibile a quella propria dei soggetti di età maggiore, ed è quindi quella corretta. Per quanto riguarda gli effetti clinici, Ivacaftor ha dimostrato di essere significativamente efficace nel riportare nella norma i valori del test del sudore e nel migliorare lo stato nutrizionale. C’è stato miglioramento anche della funzione digestiva e pancreatica, indicato dall’aumento della concentrazione di elastasi fecale nelle feci (indice di funzionamento del pancreas esocrino) e dalla diminuzione dell’IRT.

Per quanto riguarda gli avventi avversi, tosse, vomito e febbre segnalati nel periodo dello studio non sono stati considerati associati a Ivacaftor, bensì interpretati come comuni manifestazioni della malattia. L’unico evento avverso considerato correlato al farmaco è stato un’importante alterazione degli indici di funzionalità del fegato. Nella fase B, infatti, gli enzimi epatici sono aumentati più di otto volte rispetto alla norma in 5 su 34 pazienti che avevano già presentato, prima dell’ingresso nello studio, un’alterazione degli indici di funzionalità epatica. In questi bambini il farmaco è stato interrotto.

Lo studio ha il limite di essere stato realizzato “in aperto” (quindi tutti sapevano che i bambini prendevano il farmaco) e senza un gruppo “controllo”. Però ha dimostrato a breve termine (6 mesi) la sicurezza e l’efficacia di Ivacaftor anche in questa fascia d’età, con il limite peraltro di accentuare le alterazioni della funzionalità epatica in bambini che avevano già presentato questo problema. È necessario uno studio che indaghi se queste alterazioni persistono e più in generale è necessario conoscere la sicurezza del farmaco nel lungo termine.

1. Davies JC, Cunningham S, Harris W T, Lapey A, Regelmann W E, Sawicki G S, Southern K W, Robertson S, GreenY, Cooke J, Rosenfeld M, on behalf of the KIWI Study Group “Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of Ivacaftor in patients aged 2-5 years with cystic Fibrosis and a CFTR gating mutation(KIWI): an open-label, single-arm study”. Lancet Respir Med 2016; 4:107-115