Il riposizionamento computazionale si può considerare come un’analisi informatica per studiare l’interazione tra farmaci (già approvati per altre patologie) e un bersaglio terapeutico. Utilizzando tecniche informatiche a elevate prestazioni (High Performance Computing) e la Risonanza Plasmonica di Superficie è stata studiata l’interazione tra il modello tridimensionale di CFTR-F508del e farmaci già in uso per FC o per altre patologie. Tali esperimenti hanno permesso di identificare i prodotti naturali rutina e quercina e la nicotinamide (NAM, un composto appartenente alla famiglia delle vitamine del complesso B) come molecole in grado di interagire con la proteina CFTR. I ricercatori hanno anche studiato l’interazione tra CFTR e il farmaco correttore Lumacaftor (VX-809) identificando i siti di legame tra farmaco e proteina. I risultati ottenuti dalle analisi informatiche (in-silico) sono stati poi validati con un modello cellulare sperimentale (in-vitro) per valutare la funzionalità della NAM. Viene riportato che la NAM non esercita nessun recupero di CFTR da sola, ma se somministrata con VX-809 ne migliora l’azione ripristinando la funzionalità di CFTR. Con il riposizionamento computazionale, fra i 13700 composti della Drug Bank Library è stato poi selezionato un altro set di 35 farmaci che verrà sottoposto a ulteriore screening biochimico/biologico.

Pubblicazioni

• Rusnati M, D’Ursi P, Pedemonte N et al. Recent Strategic Advances in CFTR Drug Discovery: An Overview, International Journal of Molecular Sciences, 2020 Apr; 21(7): 2407
• Parodi A, Righetti G, Pesce E et al. Discovery of novel VX-809 hybrid derivatives as F508del-CFTR correctors by molecular modeling, chemical synthesis and biological assay, European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 208, 15 December 2020, 112833
• Orro A, Uggeri M, Rusnati M et al. In silico drug repositioning on F508del-CFTR: A proof-of-concept study on the AIFA library, European Journal of Medicinal Chemistry, 2021 Jan 13;213:113186

Congress abstracts

• Uggeri M, Orro A, Urbinati C et al. Rescuing defective CFTR applying a drug repositioning strategy, XXVI National Meeting in Medicinal Chemistry, Milan, Ca’ Granda, July 16-19, 2019