Il trattamento della fibrosi cistica (FC) si può basare su farmaci che agiscono direttamente sulla proteina CFTR mutata, con lo scopo di ripristinarne la corretta funzione.
Un approccio alternativo si potrebbe basare sulla modulazione di bersagli diversi dalla proteina CFTR, al fine di aumentare la fuoriuscita di ioni dalla cellula o inibire l’eccessiva acidificazione che si osserva nelle vie aeree delle persone con FC.
Nonostante l’elevato interesse nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche rivolte a tutte le persone con FC, il ruolo preciso di potenziali bersagli alternativi, come le proteine TMEM16A, SLC26A9, SLC26A4 e ATP12A, è tuttora poco conosciuto o controverso. Inoltre, modulatori farmacologici specifici per questi bersagli non sono ancora stati sviluppati. Pertanto, l’obiettivo principale di questo progetto era lo studio dell’espressione e della funzione nelle vie aeree di potenziali bersagli alternativi, in modo da selezionare quelli più promettenti e iniziare lo sviluppo di approcci terapeutici mirati.
Per lo studio sono state usate cellule epiteliali delle vie aeree ottenute da persone con fibrosi cistica (modelli ex vivo), di varie età, genotipi e condizioni cliniche e da persone non FC (controlli sani) mediante procedure minimamente invasive (spazzolamento della mucosa delle cavità nasali) e sono state applicate metodiche di imaging per studi di espressione genica e funzione su diversi tipi di campioni rappresentativi delle vie aeree.
Sono stati caratterizzati in dettaglio i profili di espressione e la localizzazione cellula-specifica di TMEM16A, SLC26A9, SLC26A4 e ATP12A nelle diverse regioni delle vie aeree ex vivo e in vitro.
I geni che codificano per ATP12A e SLC26A4 sono risultati i più espressi, soprattutto in condizioni infiammatorie, e spesso hanno mostrato co-espressione in cellule secretorie. I geni che codificano per TMEM16A e SLC26A9 sono risultati, invece, meno espressi, con il secondo che mostra una peculiare localizzazione limitata alle cellule polmonari neuroendocrine. È stato poi valutato il contributo dei bersagli alternativi alla regolazione delle proprietà del fluido che riveste l’epitelio respiratorio. Questi studi hanno identificato un ruolo primario per la pompa protonica ATP12A, la cui inibizione ha prodotto effetti benefici sulle proprietà epiteliali.
In conclusione, il progetto ha individuato ATP12A come bersaglio alternativo più promettente per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la FC. Inoltre, sono stati sviluppati dei modelli da usare per la ricerca di nuovi farmaci in grado di inibire la funzione o ridurre l’espressione di ATP12A.

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Pubblicazioni

• Dębczyński M, Gorrieri G et al. ATP12A Proton Pump as an Emerging Therapeutic Target in Cystic Fibrosis and Other Respiratory Diseases. Biomolecules 2023, 13(10),1455. doi: 10.3390/biom13101455
• Dębczyński, M., Mojsak, D. et al Generation of an induced pluripotent stem cell line (IGGi002A) from nasal cells of a cystic fibrosis patient homozygous for the G542X-CFTR mutation. Stem cell research vol. 72 (2023): 103232.
• Gorrieri, G., Zara, F., & Scudieri, P. SLC26A9 as a Potential Modifier and Therapeutic Target in Cystic Fibrosis Lung Disease. Biomolecules vol. 12,2 202. 25 Jan 2022

Abstract presentati a congressi scientifici

• Gorrieri Giulia, Floriana Guida, Ilaria Musante, Rosaria Casciaro, Fabiana Ciciriello, Federico Zara, Paolo Scudieri. SLC26A9 and ATP12A as potential therapeutic targets for cystic fibrosis. ECFS Basic Science Conference 29 March – 01 April 2023, Dubrovnik, Croatia.
• Floriana Guida, Giulia Gorrieri, Ilaria Musante, Rosaria Casciaro, Fabiana Ciciriello, Federico Zara, Paolo Scudieri. Alternative targets for the treatment of cystic fibrosis basic defect. 46th European Cystic Fibrosis Conference, 7-10 June 2023, Vienna, Austria.