Grazie alla collaborazione di ricercatori con competenze complementari nell’ambito della immunologia, biochimica e chimica farmaceutica, il progetto ha portato all’identificazione di molecole che da un lato potenziano le difese immunitarie del paziente con fibrosi cistica (FC), e dall’altro riducono gli effetti dei funghi patogeni, come Aspergillus fumigatus. La doppia azione deriva dalla capacità di queste molecole di legarsi a un enzima presente sia nell’ospite sia in A. fumigatus, coinvolto nel metabolismo di una specifica classe di lipidi, gli sfingolipidi. Si è visto che le molecole individuate sono in grado di inibire l’attività dell’enzima causando un aumento nei livelli di un composto chiamato sfingosina-1-fosfato (S1P). Questi risultati confermano ed estendono dati precedenti secondo cui l’aumento di S1P potenzia le difese dell’organismo ospite ma è tossico per il fungo patogeno. Il progetto è stato svolto dapprima mediante strumenti bioinformatici per l’identificazione di molecole con una doppia azione sull’enzima dell’ospite e del fungo. Successivamente, sono stati sviluppati tutti gli strumenti necessari per valutare l’efficacia delle molecole individuate, partendo dall’enzima purificato sia dell’ospite che del fungo e testandolo in sistemi di coltura in vitro, sia del fungo da solo sia delle cellule epiteliali bronchiali di pazienti FC infettate con il fungo, e in modelli in vivo di topi FC. Le molecole identificate da questo studio rappresentano la base per il futuro sviluppo di farmaci, la cui importanza nella terapia di pazienti FC è duplice: in primo luogo, ridurre lo stato infiammatorio cronico che caratterizza i polmoni di pazienti FC e prevenire o proteggere dallo sviluppo di infezioni fungine; in secondo luogo, ridurre il carico terapeutico grazie all’uso di un singolo farmaco con molteplici azioni benefiche sul paziente FC.
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Abstract presentati a congressi scientifici
- Dual targeting of host and fungal sphingosine-1-phosphate lyase as antifungal strategy in cystic fibrosis, North American Cystic Fibrosis Conference, November 2 – 5, 2021, Fully Virtual