Il progetto è focalizzato all’ottimizzazione di un derivato pirazolopirimidonico in grado di migliorare significativamente la funzione di diverse mutazioni di gating di CFTR. In particolare si concentra sul miglioramento del profilo farmacodinamico dell’hit compound, mirando all’identificazione di nuove molecole che, da sole o in combinazione, siano attive su mutazioni rare e/o resistenti.
Mediante metodologie computazionali, è stata progettata e sintetizzata una libreria di nuovi composti a struttura pirazolopirimidonica. L’attività preliminare di screening ha portato all’identificazione di sei efficaci composti in grado di migliorare l’attività dei mutanti G551D e N1303K di CFTR quando somministrati in combinazione con VX770 (ivacaftor) o VX445 (elexacaftor). L’attività additiva è stata osservata sia in modelli cellulari immortalizzati (N1303K-16HBE) sia in epiteli nasali primari umani derivanti da pazienti omozigoti per N1303K: alcuni analoghi presentano attività nanomolare nel potenziare il difetto di gating N1303K.
Sono state studiate le proprietà farmacocinetiche dei composti più attivi, con risultati promettenti.
In conclusione è stato dimostrato che l’uso di una tripla combinazione di potenziatori porta a un aumento della funzionalità del canale N1303K-CFTR che potrebbe tradursi in un significativo beneficio clinico in uno specifico sottoinsieme di persone con fibrosi cistica.