Nell’ambito della ricerca di nuove molecole in grado di correggere il difetto di CFTR, i ricercatori si sono concentrati su specifici bersagli cellulari diversi dal canale CFTR mutato, sfruttando approcci computazionali e sperimentali e modelli animali preclinici. In particolare, usando diversi modelli cellulari, tra cui le cellule CFBE41o- (provenienti dall’epitelio polmonare umano e isolate da paziente affetto da FC con mutazione F508del) e cellule primarie da paziente con mutazione F508del, i ricercatori hanno identificato le molecole TG2 e NRF2 e specifiche proteine chinasi (enzimi) come bersagli promettenti nella terapia per la FC. Successivamente, sono stati selezionati diversi composti chimici, risultati efficaci nel ripristinare i livelli e la funzionalità del canale del CFTR. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che, sebbene apparentemente non correlati, i nuovi bersagli identificati co-partecipano agli stessi eventi cellulari. È stata in seguito dimostrata l’efficacia della combinazione delle molecole selezionate nel ripristinare la proteòstasi alterata in modelli FC e il recupero di una CFTR funzionante sulla membrana plasmatica. Tale approccio, non essendo diretto contro il canale CFTR, presenta la potenzialità di non essere mutazione dipendente e di poter essere efficace nei casi di mutazioni di CFTR orfane di una efficace terapia. Infatti, alcune molecole selezionate, oltre a risultare attive in modelli caratterizzati dalla presenza della più comune mutazione F508del, sono risultate promettenti anche contro la mutazione N1303K.
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Pubblicazioni
- Sofia Zanin, Simone Molinari, Giorgio Cozza et al. Intracellular protein kinase CK2 inhibition by ferulic acid-based trimodal nanodevice, Int J Biol Macromol. 2020 Dec 15;165(Pt A):701-712
- Luca Fasolato, Massimiliano Magro, Giorgio Cozza et al. An Iron Shield to Protect Epigallocatehin-3-Gallate from Degradation: Multifunctional Self-Assembled Iron Oxide Nanocarrier Enhances Protein Kinase CK2 Intracellular Targeting and Inhibition, Pharmaceutics 2021 Aug 16;13(8):1266