La mutazione più comune in fibrosi cistica, la F508del, è responsabile del difetto di ripiegamento e maturazione della proteina CFTR, difetto che le impedisce di raggiungere la membrana cellulare. Questo determina nei pazienti un muco denso bronchiale e uno stato di infiammazione cronica del polmone. L’approccio terapeutico più avanzato di cui si dispone, costituito da farmaci correttori e potenziatori, mira a colpire direttamente la proteina CFTR mutata causa F508del; ma per ora i farmaci disponibili, in particolare i correttori, non hanno efficacia ottimale.
I ricercatori intendono sviluppare una strategia alternativa, basata non sull’attacco diretto alla proteina mutata ma sul miglioramento del compartimento intracellulare, ossia l’ambiente in cui la CFTR si sviluppa e matura. Andranno ad agire su alcuni fattori della proteostasi (sistema di regolazione fra sintesi e degradazione delle proteine, in particolare di quelle mal funzionanti), responsabili della bassa espressione del CFTR sulla membrana cellulare. Nei precedenti progetti, FFC#2/2016 e FFC#10/2017, hanno identificato fattori intracellulari importanti (TG2, PDI, proteinchinasi, NRF2) e alcune molecole in grado di indirizzarsi a tali bersagli. Ora vogliono ottimizzare queste molecole e scoprirne altre. Sfrutteranno approcci informatici, utilizzando tecniche come il Virtual screening e la Ricerca Farmacoforica; si avvarranno di saggi in vitro su cellule, per testare i migliori candidati contro bersagli specifici; infine valideranno l’efficacia delle nuove molecole in modelli FC come cellule F508del, topi transgenici FC e cellule primarie da epiteliali nasali di donatori omozigoti per quella mutazione.