In fibrosi cistica (FC) esiste una terapia approvata per le persone portatrici di almeno una mutazione F508del che consiste nella combinazione di due correttori e un potenziatore. Molte altre mutazioni di CFTR sono orfane di una terapia efficace ed è urgente la ricerca di terapie alternative o di supporto agli attuali farmaci clinici. L’approccio proposto dai ricercatori in questo progetto è basato non sull’attacco diretto alla proteina mutata ma sullo studio dello squilibrio ossidativo in FC e il suo ripristino a livelli fisiologici per recuperare l’attività di CFTR. In particolare sono stati presi in considerazione il fenomeno della perossidazione lipidica, che tramite danni alle membrane cellulari può comportare sia malfunzionamenti delle proteine di membrana (come CFTR), sia infiammazione.
Sono stati condotti studi biochimici e cellulari per indagare i meccanismi d’azione delle molecole individuate dalle analisi computazionali. È stata poi valutata la funzionalità del canale CFTR con F508del per verificarne l’efficacia e l’impatto.
Infine, sono state studiate proteine cellulari coinvolte nel sistema antiossidante della cellula come nuovi possibili bersagli in FC.
Si è dimostrato che modelli cellulari con mutazione F508del presentano un aumentato livello di danno ai lipidi causato dai radicali liberi e una diminuita protezione antiossidante. Inoltre, esistono molecole che, all’interno della cellula, hanno un ruolo cruciale nella risposta allo stress ossidativo: tali molecole sono in grado di migliorare l’efficienza degli attuali correttori di CFTR nel ripristinare l’attività del canale.
La ricerca verrà estesa a diverse mutazioni del canale CFTR per chiarire eventuali comportamenti simili o divergenze. Il pannello di molecole attive verrà ampliato e testato su diversi modelli FC. Lo scopo finale è poter suggerire nuovi interventi terapeutici indipendenti dal tipo di mutazione di CFTR.