L’obiettivo di questo studio è stato la progettazione di nuovi composti da sintetizzare e testare come correttori di F508del. In particolare, i ricercatori si sono concentrati sulla possibilità di ottenere composti definiti ibridi derivati dallo studio della formula chimica di un correttore giù in uso clinico, VX809, e di potenziali correttori identificati in precedenza in laboratorio, gli aminoariltiazoli (AATs). Attraverso studi di ligand-based e QSAR (Relazione Quantitativa Struttura/Attività) è possibile oggi capire la relazione esistente tra la struttura chimica di una molecola e l’azione che esercita come correttore. Con questo approccio i ricercatori hanno prodotto un modello matematico in grado di predire l’efficacia di un determinato correttore dotato di una certa struttura chimica e tale modello è stato utilizzato come filtro per la progettazione razionale delle nuove strutture. Il risultato è stata la messa a punto di una libreria di nuovi composti disegnati in base al modello ideale e definiti ibridi in quanto ottenuti mescolando porzioni della molecola di VX809 con altre porzioni degli AATs. I nuovi composti sono stati testati in analisi funzionali e biochimiche su linee cellulari che esprimono F508del e hanno mostrato una promettente attività di correzione.

Congress abstracts

– Righetti G, Liessi N, Pesce E et al. “Computational approaches for the design and chemical synthesis of novel F508del correctors in the treatment of cystic fibrosis” IX Giornate Italo-Francesi di Chimica, Genova, 16-18 aprile 2018
– Righetti G, Liessi N, Pesce E et al. “Scouting the mechanism of action of VX-809 and other F508del-CFTR correctors chemo-types by computational methods” European School of Medicinal Chemistry ESMEC, July, 1-5, 2018, Urbino, Italy