F508del, la mutazione più frequente tra i pazienti con fibrosi cistica, provoca un grave difetto di stabilità e maturazione della proteina CFTR. Tale difetto può essere corretto da farmaci, chiamati correttori, la cui efficacia può essere limitata da processi cellulari che provocano la degradazione precoce della proteina mutata. I ricercatori hanno ipotizzato che la proteina CFTR con F508del, nonostante il trattamento con correttori, sia in parte eliminata a causa di proteine intracellulari chiamate ubiquitina-ligasi (UBL). Le UBL agiscono da controllori: riconoscono la proteina CFTR con la mutazione F508del e attaccano a essa l’ubiquitina, una specie di etichetta molecolare che ne determina l’eliminazione. Esistono anche proteine con azione contraria: si chiamano deubiquitinasi (DUB) che rimuovono l’ubiquitina salvando le proteine dalla degradazione.
Il progetto ha permesso di identificare un piccolo gruppo di DUB e di UBL (USP13, USP15, UCHL1, BAP1, USP39, OTUD7B, HUWE1) che, se opportunamente modulate mediante silenziamento genico (che ne riduce o azzera la produzione), sono in grado di cambiare la funzione della proteina CFTR mutata. Sono stati anche condotti esperimenti in cui le cellule sono state trattate con combinazioni di correttori con meccanismo d’azione complementare. I risultati indicano un recupero della funzione di CFTR. I dati raccolti sembrano promettenti per lo sviluppo di strategie che migliorino l’efficacia di trattamenti farmacologici per la proteina con F508del e altre mutazioni simili. L’ipotesi è quella di sviluppare farmaci mirati che, promuovendo l’attività di DUB e/o inibendo l’attività di UBL, abbiano l’effetto desiderato di proteggere la CFTR mutata dalla degradazione, favorendo l’azione dei correttori.
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Pubblicazioni
- Scudieri P et al, Ionocytes and CFTR chloride channel expression in normal and cystic fibrosis nasal and bronchial epithelial cells, Cells vol. 9,9 2090. 13 Sep. 2020
- Capurro V et al, Partial Rescue of F508del-CFTR Stability and Trafficking Defects by Double Corrector Treatment, International journal of molecular sciences vol. 22,10 5262. 17 May. 2021,
- Spanò V et al, Evaluation of Fused Pyrrolothiazole Systems as Correctors of Mutant CFTR Protein, Molecules vol. 26,5 1275. 26 Feb. 2021
- Venturini A, Borrelli A, Musante I et al, Comprehensive analysis of combinatorial pharmacological treatments to correct nonsense mutations in the CFTR Gene, International journal of molecular sciences vol. 22,21 11972. 4 Nov. 2021