La terapia di precisione della fibrosi cistica (FC) mediante i modulatori è una realtà per le mutazioni comuni di CFTR. Tuttavia, la sua efficacia sul gran numero di mutazioni rare è sconosciuta. L’obiettivo principale di questo progetto era il theratyping, ovvero la sperimentazione su cellule derivanti da persone con FC con mutazioni rare di CFTR dell’efficacia di farmaci già in uso clinico per la FC.
Cellule respiratorie e organoidi sono stati ottenuti dall’epitelio nasale di persone con FC e con diverse mutazioni di CFTR mediante un approccio innovativo.
Sono state ottenute e studiate 69 colture cellulari derivate da individui con FC con 50 diversi genotipi (44 dei quali rari, cioè con mutazioni diverse da F508del) e in gran parte inesplorati per la risposta terapeutica ai modulatori. Sommando queste alle colture ottenute durante i precedenti progetti FFC Ricerca, sono state ottenute in totale 111 colture cellulari con 82 diversi genotipi (69 dei quali rari). Sono stati ottenuti anche organoidi, cioè piccole riproduzioni in laboratorio dell’organo di interesse, in questo caso il polmone.
Nelle cellule paziente-specifiche sono stati effettuati test di laboratorio per la caratterizzazione genetica e l’analisi della quantità e della funzionalità del CFTR. Sono stati poi svolti trattamenti terapeutici con il Kaftrio (elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), una nuova combinazione di modulatori (elexacaftor/lumacaftor/ivacaftor) e con un nuovo farmaco sperimentale, potenzialmente utile per una nuova terapia (chiamata “terapia amplificatoria”), e la loro efficacia è stata valutata mediante diversi test di laboratorio.
Come atteso, tutti i genotipi con la mutazione F508del hanno risposto al Kaftrio e alla nuova combinazione di modulatori; tra i genotipi rari, ha risposto ai trattamenti il 74%.
È stata evidenziata una grande variabilità fra gli individui con FC, sia per quanto riguarda la quantità sia la funzione di CFTR, in gran parte non correlata alle mutazioni di CFTR. Ciò può condizionare l’efficacia della terapia modulatoria. La possibile terapia amplificatoria si è mostrata in grado di migliorare la quantità e la funzionalità di CFTR.
Questi risultati evidenziano la possibilità di una terapia efficace per le persone con FC le cui cellule hanno mostrato di rispondere al trattamento ex vivo. Ciò potrebbe favorire l’autorizzazione all’uso clinico del Kaftrio nei corrispondenti individui con FC e mutazioni rare. Il nuovo farmaco usato sembra essere promettente come nuova e futura terapia di precisione della FC, eventualmente in combinazione con la terapia modulatoria.

Scarica qui la scheda della Ricerca trasparente FFC#8/2021

Pubblicazioni

• Lo Cicero S, Castelli G et al. L1077P CFTR pathogenic variant function rescue by Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in cystic fibrosis patient-derived air-liquid interface (ALI) cultures and organoids: in vitro guided personalized therapy of non-F508del patients. Respiratory research vol. 24,1 217. 6 Sep. 2023
• Bruno SM, Blaconà G et al. Quantitative evaluation of CFTR gene expression: a comparison between relative quantification by real-time PCR and absolute quantification by droplet digital PCR. Genes vol. 14,9 1781. 9 Sep 2023