In Italia molte persone FC hanno mutazioni rare orfane di terapia. Lo studio si proponeva di studiare il difetto causato da queste mutazioni e valutare la loro responsività ai farmaci modulatori, con l’obiettivo finale di identificare la migliore opzione terapeutica disponibile. Ciò è stato ottenuto attraverso l’uso di cellule nasali dei pazienti, raccolte mediante spazzolamento nasale e coltivate in laboratorio usando metodologie consolidate. Questi modelli ex vivo sono stati usati per studiare l’espressione di CFTR, valutarne l’attività e la risposta ai modulatori.
Grazie alla collaborazione con vari Centri FC sono stati reclutati 150 individui portatori di mutazioni orfane (quali P5L, G85E, R347P, N1303K, I506V, T1036I, V317A, R1066C, M1V, L1077P e altre). Studi elettrofisiologici e biochimici effettuati sulle cellule nasali dei pazienti hanno permesso di caratterizzare il difetto molecolare causato dalle mutazioni e la responsività ai modulatori di CFTR approvati e a composti in fase preclinica. Gli studi hanno dimostrato che alcune di queste mutazioni sono sensibili ai modulatori: in particolare, circa il 50% delle persone reclutate ha una mutazione che può essere recuperata dall’uso combinato di un potenziatore e correttori e potrebbe trarre beneficio dal trattamento con questi farmaci.
Il gruppo di ricerca ha ottenuto interessanti risultati anche dalle analisi molecolari del trascritto di CFTR (cioè della molecola di RNA che porta le informazioni per la produzione della proteina) in persone che portano mutazioni frameshift (cioè che portano allo slittamento del codice di lettura). Infatti, mentre in questi casi ci si aspetterebbe la degradazione del trascritto anomalo, i risultati del progetto dimostrano che, quando la mutazione è nella zona iniziale della sequenza di DNA di CFTR, il trascritto è presente e potrebbe permettere la produzione di una proteina priva della parte iniziale. Gli studi dei ricercatori sono adesso rivolti a capire se questa proteina mutata mantenga una attività e se sia responsiva ai modulatori.
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Pubblicazioni
- Armirotti Andrea, Distinctive lipid signatures of bronchial epithelial cells associated with cystic fibrosis drugs, including Trikafta, Journal of Clinical Investigation 14,808 32673287 2020
- Armirotti Andrea, Proteomics and Metabolomics for Cystic Fibrosis Research, International Journal of Molecular Sciences 4,55 32751630 2020
- Millo Enrico, Discovery of novel VX-809 hybrid derivatives as F508del-CFTR correctors by molecular modeling, chemical synthesis and biological assays, European Journal of Medicinal Chemistry 5,57 2020
- Pedemonte Nicoletta, In silico drug repositioning on F508del-CFTR: A proof-of-concept study on the AIFA library, European Journal of Medicinal Chemistry 5,57 33472120 2021
- Pedemonte Nicoletta, Partial Rescue of F508del-CFTR Stability and Trafficking Defects by Double Corrector Treatment, Int. J. Mol. Sci. 5,924 34067708 2021
- Pedemonte Nicoletta, Proteostasis Regulators in Cystic Fibrosis: Current Development and Future Perspectives, Journal of medicinal chemistry 10.1021/acs.jmedchem.1c01897 7.446 35377645 2022
- Pedemonte Nicoletta, Synthesis and biological evaluation of thiazole derivatives on basic defects underlying cystic fibrosis, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2,57 32784089 2020
- Sondo Elvira The L467F-F508del Complex Allele Hampers Pharmacological Rescue of Mutant CFTR by Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Cystic Fibrosis Patients: The Value of the Ex Vivo Nasal Epithelial Model to Address Non-Responders to CFTR-Modulating Drugs, Int. J. Mol. Sci. vol. 23,6 3175. 15 Mar. 2022