FFC#1/2023

Studio degli effetti secondari del Kaftrio sui grassi che compongono le cellule

FFC#1/2023

Tezacaftor, uno dei componenti di Kaftrio, induce un accumulo di diidroceramidi in vitro e in vivo su modello animale

Partner

Rosaria Bassi (Dipartimento di Biotecnologie mediche e Medicina traslazionale, Università degli Studi di Milano)

Ricercatori coinvolti

6

Categoria/e

AREA 1 Approcci innovativi per correggere il difetto di base, genetica

Durata

1 anno

Adozione raggiunta

€ 73.500 €

RISULTATI

Il farmaco Kaftrio (ETI) modifica il contenuto dei grassi naturali (o lipidi) delle cellule, in particolare inducendo l’accumulo di una specifica classe di lipidi, detti diidroceramidi, che hanno un ruolo molto importante nella vita della cellula. 
Approfondire la conoscenza su questi effetti del farmaco può aiutare a contestualizzare alcuni degli effetti collaterali noti e rilevati durante l’uso in clinica e a tenerne monitorati altri che dovessero insorgere in momenti successivi. Inoltre, ampliare la conoscenza di base sull’azione dei modulatori contribuisce a disegnare altre molecole, ancora più efficaci e sicure.  

In questo progetto, continuazione del precedente FFC#1/2021, i ricercatori hanno trattato le cellule bronchiali provenienti da persone con fibrosi cistica (FC) e da soggetti sani con i farmaci che compongono il Kaftrio (elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor) per 15 giorni e hanno poi misurato i livelli di diidroceramidi. Hanno poi ripetuto l’esperimento in vitro su cellule di fegato umane e, successivamente, hanno compreso il relativo meccanismo usando ulteriori esperimenti.
Dagli esperimenti, è emerso che il tezacaftor rallenta l’attività di un importante enzima umano chiamato DEGS, inducendo quindi un accumulo di diidroceramidi. Si è dimostrato che questo effetto è legato al farmaco in sé, e non a CFTR né al suo recupero.

È stato poi usato un modello animale per confermare le osservazioni fatte in vitro: topi non FC sono stati trattati con ETI per 5 giorni e sono stati misurati i livelli di diidroceramidi nel loro cervello. Le stesse osservazioni fatte sulle cellule in vitro si sono ripetute anche su topi trattati con ETI per 5 giorni. 

Il lavoro proseguirà nei prossimi tre anni, anche grazie al supporto di FFC Ricerca, con ulteriori esperimenti su topi, per comprendere se queste osservazioni hanno rilevanza pratica dal punto di vista della sicurezza del Kaftrio.

Scarica qui la scheda della Ricerca trasparente FFC#1/2023

Pubblicazioni

  • Ciobanu DZ, Liessi N et al. Tezacaftor is a direct inhibitor of sphingolipid delta-4 desaturase enzyme (DEGS). Journal of Cystic Fibrosis. 2024; 23(6):1167-1172. 

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