Le infezioni batteriche svolgono un ruolo fondamentale nelle malattie infettive, come la fibrosi cistica (FC). L’immunità è la prima linea di difesa per combattere i patogeni e la via di segnalazione di STING innesca la risposta immunitaria alle infezioni. STING si attiva in caso di infezione batterica e svolge un ruolo importante nell’induzione dell’interferone di tipo I (IFN1).
I ricercatori hanno in precedenza dimostrato che l’inibizione della Transglutaminasi 2 (TG2) si traduce in una maggiore risposta antimicrobica nella FC. È stato inoltre scoperto che la TG2 potrebbe regolare la via di segnalazione di STING, evidenziando la sua implicazione nella risposta dell’ospite ai batteri.
L’obiettivo del progetto è analizzare il ruolo della via di STING nella FC per trovare nuovi possibili bersagli per lo sviluppo di terapie specifiche e chiarire come TG2 regoli STING in modelli di topo FC infettati con Pseudomonas Aeruginosa (Pa), correlando i livelli dell’infezione con le alterazioni nella segnalazione di STING.
Modelli di tipo con mutazione F508del sono stati impiegati per eseguire infezioni con Pseudomonas Aeruginosa. Sono stati inoltre somministrati regolatori di STING e della TG2.

È stato scoperto che la via di STING non è attiva nella condizione F508del e l’uso di molecole che attivano STING (agonisti), come il 2′,3′-cGAMP, è in grado di ripristinare la risposta immunitaria contro la colonizzazione batterica. Infatti, il trattamento con l’agonista determina una riduzione della crescita batterica con conseguente all’aumento della produzione di IFN-β. I risultati sono stati confermati anche in cellule primarie ottenute da pazienti con mutazione F508del. Lo studio indica che l’integrità di STING è cruciale nella risposta della FC contro i patogeni e che può essere ripristinata dal trattamento con il 2′,3′-cGAMP.
Il corretto funzionamento della via di STING è fondamentale per contrastare le infezioni batteriche, in particolare da Pseudomonas aeruginosa. Pertanto, il ripristino di STING nella FC potrebbe essere sfruttato come possibile obiettivo per il trattamento della malattia. 

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Pubblicazioni

• Alonzi, Tonino et al. Cysteamine with In Vitro Antiviral Activity and Immunomodulatory Effects Has the Potential to Be a Repurposing Drug Candidate for COVID-19 Therapy, Cells vol. 11,1 52. 24 Dec. 2021
• Occhigrossi, Luca et al. The Multifaceted Role of HSF1 in Pathophysiology: Focus on Its Interplay with TG2, International journal of molecular sciences vol. 22,12 6366. 14 Jun. 2021
• Occhigrossi, Luca et al. The STING/TBK1/IRF3/IFN type I pathway is defective in cystic fibrosis, Frontiers in immunology vol. 14 1093212. 27 Feb. 2023
• Occhigrossi, Luca et al. Transglutaminase 2 Regulates Innate Immunity by Modulating the STING/TBK1/IRF3 Axis, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) vol. 206,10 (2021): 2420-2429
• Rossin, Federica et al. Transglutaminase Type 2 regulates the Wnt/β-catenin pathway in vertebrates, Cell death & disease vol. 12,3 249. 5 Mar. 2021
• Occhigrossi, Luca et al. Transglutaminase type 2-dependent crosslinking of IRF3 in dying melanoma cells, Cell death discovery vol. 8,1 498. 26 Dec. 2022