La gravità della malattia in fibrosi cistica (FC) è determinata non solo dal tipo di mutazione nel gene CFTR ma anche da geni modificatori presenti nel profilo genetico individuale. Rimane da stabilire come i geni modificatori influenzano i meccanismi di malattia e la risposta individuale ai trattamenti farmacologici. Il modello di topo generato nel nostro laboratorio chiamato Collaborative Cross (CC) con mutazione CFTR-F508del, diversamente dai modelli usati finora, è caratterizzato da un profilo genetico eterogeneo da topo a topo, capace di mimare la diversità genetica dell’uomo. I dati raccolti indicano che la stessa mutazione CFTR-F508del nel contesto di diversi profili genetici influenza diversamente la sopravvivenza prenatale e postnatale. La relazione temporale e causale tra infiammazione e infezione polmonare nell’uomo rimane a oggi poco chiara: i modelli di topo CC con CFTR-F508del hanno permesso di stabilire che la risposta infiammatoria respiratoria caratterizzata da un aumento di cellule del sistema immunitario (quali neutrofili e monociti infiltranti) è evidente in età molto precoce e prima che ci siano stimoli infettivi. La misurazione di biomarcatori di infiammazione e danno tissutale (citochine/chemochine, mieloperossidasi ed elastasi) conferma la presenza di questo fenotipo infiammatorio respiratorio molto precoce e associato alla mutazione F508del. Il fenotipo polmonare correla con un’infiammazione sistemica e una patologia intestinale molto grave indicando un possibile legame tra intestino e la patologia in altri organi nelle prime fasi di malattia. Infatti, trattamenti farmacologici che risolvono la patologia intestinale attenuano anche l’infiammazione sistemica e polmonare.
Lo studio svolto in questo progetto suggerisce che il profilo genetico dell’ospite può influenzare lo sviluppo di fenotipi di malattia attualmente non identificati e aprire nuove ipotesi sulla malattia. Si prevede che lo sviluppo di questi nuovi modelli di topo supporti una comprensione più dettagliata della patogenesi della FC e studi traslazionali nella popolazione umana. In particolare, gli sforzi di ricerca incentrati su organi extrapolmonari sono determinanti nell’era in cui le terapie altamente efficaci con i modulatori di CFTR stanno migliorando significativamente le manifestazioni polmonari.