Evidenze sperimentali suggeriscono che i lipidi (grassi) cellulari hanno un ruolo importante in fibrosi cistica (FC), in particolare nello stabilizzare il canale CFTR sulla membrana plasmatica. Le cellule con la mutazione F508del su CFTR sono infatti caratterizzate da un’alterazione del contenuto lipidico, soprattutto per quanto riguarda sfingolipidi e colesterolo.
Quando le cellule con CFTR mutato sono trattate con il farmaco Kaftrio, il recupero di CFTR operato dal farmaco è accompagnato da un aumento del contenuto di una classe di sfingolipidi, i gangliosidi. In particolare, è stato osservato un aumento del ganglioside GM1, che interagisce direttamente con CFTR ed è deficitario nelle cellule FC.
In precedenza i ricercatori hanno dimostrato che la somministrazione di GM1 migliora la stabilità e l’attività del canale CFTR con mutazione F508del in presenza del farmaco Orkambi (lumacaftor/ivacaftor). All’interno di questo progetto si è osservato lo stesso effetto a seguito del trattamento con il Kaftrio.
In fibrosi cistica, le infezioni da Pseudomonas aeruginosa compromettono l’effetto benefico dei modulatori di CFTR. Si è visto che la somministrazione esogena di GM1 diminuisce l’effetto negativo dell’infezione, aumentando la stabilità di CFTR e riducendone il turnover.
Inoltre, al fine di aumentare i livelli cellulari di colesterolo, cellule con CFTR mutato con F508del sono state trattate con il Kaftrio in combinazione con particolari lipoproteine umane, cioè molecole formate da una proteina e lipidi di varia natura. Nel progetto sono state usate HDL e LDL e si è osservato che le lipoproteine, in particolare le LDL, sembrano coadiuvare il Kaftrio nel recupero di CFTR.

Sulla base di questi dati, la co-somministrazione di GM1 e/o colesterolo con i modulatori di CFTR potrebbe rappresentare una strategia innovativa per migliorare l’efficacia di questi ultimi nel migliorare la stabilità sulla membrana plasmatica del canale mutato, anche in presenza di infezioni da Pseudomonas aeruginosa.

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Abstract presentati a congressi scientifici

• Ganglioside GM1 in Cystic Fibrosis: a lipid approach to stabilize F508DEL-CFTR at the plasma membrane. 6th Workshop BioMeTra, 20 September 2022, Segrate (MI)
• Accessory” mechanisms of action of Trikafta®: its effect on the sphingolipid metabolism. ECFS Basic Science Conference, 30 March-03 April 2022, Albufeira, Portugal.
• CFTR modulators and ganglioside GM1: a new combination for the treatment of Cystic Fibrosis. Biochemistry Global Unit, 46th FEBS congress, 9-14 July, 2022, Lisbona.
• CFTR modulators and ganglioside GM1: new insight in the treatment of Cystic Fibrosis. ECFS Basic Science Conference, 30 March-03 April 2022, Albufeira, Portugal.
• CFTR modulators and ganglioside GM1: possible therapeutic approach in Cystic Fibrosis 33rd “A. Castellani” Meeting of PhD Students in Biochemical Sciences, 6-9 June 2022, Brallo di Pregola (PV).
• CFTR modulators and sphingolipids: new insight in the treatment of Cystic Fibrosis. 5th Workshop BioMeTra, 27 September 2021, Segrate (MI).
• CFTR modulators and sphingolipids: new insight in the treatment of Cystic Fibrosis. 32nd “A. Castellani” Meeting of PhD Students in Biochemical Sciences, 13-16 September 2021, Brallo di Pregola (PV).
• Ganglioside GM1 in Cystic Fibrosis: a lipid approach to stabilize F508DEL-CFTR at the plasma membrane. Meeting of Young Biochemists in Lombardy, 20 June 2022, Milano.

Pubblicazioni

Cafora, Marco et al. Evaluation of phages and liposomes as combination therapy to counteract Pseudomonas aeruginosa infection in wild-type and CFTR-null models, Frontiers in microbiology vol. 13 979610. 15 Sep. 2022