Il progetto ha l’obiettivo di trovare nuovi correttori per la proteina CFTR mutata, a partire dalla scoperta di una nuova classe di piccole molecole, altamente efficaci nel recupero funzionale della proteina F508del-CFTR valutato anche in cellule epiteliali primarie di persone con fibrosi cistica (FC), soprattutto in combinazione con correttori di classe 1 (VX-809 o lumacaftor). Lo sviluppo di nuovi modulatori di CFTR è importante per il trattamento di persone con fibrosi cistica, sia per coloro che hanno mutazioni attualmente prive di un trattamento farmacologico, sia per coloro che, pur avendo mutazioni come la F508del per le quali un farmaco già c’è, manifestano effetti collaterali o problemi di tollerabilità ai modulatori disponibili.
Partendo da un primo composto attivo capostipite, chiamato PP028, l’attività di correttore è stata progressivamente migliorata attraverso cicli ripetuti di sintesi chimica e valutazione funzionale dei nuovi analoghi su cellule epiteliali (bronchiali e/o nasali) di persone con FC. Fino a ora sono stati sintetizzati in fasi successive circa 300 composti della famiglia PP la cui attività è stata valutata su cellule con espressione di CFTR mutata. Ulteriori modifiche strutturali dei composti PP potranno migliorarne la potenza e l’efficacia.
Particolarmente interessante è stata la scoperta di una modifica strutturale significativa che ha prodotto una nuova famiglia di composti attivi. L’esplorazione delle due famiglie, PP e i nuovi derivati, continua grazie al progetto strategico Molecole 3.0 per massimizzare la probabilità di sviluppare correttori efficaci e allo stesso tempo dotati di buone proprietà chimico-farmaceutiche. I composti delle due famiglie mostrano una forte attività su cellule bronchiali di persone con FC, con particolare effetto sinergico se combinati con altri tipi di correttori, che li rende promettenti per lo sviluppo di nuovi trattamenti combinatori in persone con FC. Il fine ultimo è ottenere un composto candidato a diventare farmaco, idoneo quindi per le necessarie valutazioni precliniche e cliniche.
Il progetto si basa sulla stretta collaborazione tra il gruppo di chimici farmaceutici dell’Università di Palermo e del gruppo del TIGEM di Pozzuoli.