Le infezioni polmonari causate da Pseudomonas aeruginosa rappresentano una seria minaccia per le persone con fibrosi cistica (FC) e il pericolo è ulteriormente aggravato dalla crescente prevalenza di varianti resistenti agli antibiotici. 
Negli ultimi decenni sono stati sviluppati pochissimi nuovi antibiotici:  un approccio è puntare a migliorare l’efficacia di quelli già disponibili.

La virulenza di P. aeruginosa dipende significativamente dalla sua abilità di importare zinco dall’ambiente extracellulare, tramite una molecola trasportatrice di zinco chiamata pseudopalina. 

In questo progetto, i ricercatori hanno quindi sfruttato la pseudopalina come “cavallo di Troia” per importare nel batterio un antibiotico: sono state sviluppate strategie di sintesi chimica per produrre delle forme modificate di pseudopalina, e due di queste molecole sono state ottenute in forma coniugata all’antibiotico aztreonam, spesso usato per trattare le infezioni polmonari in FC.

Lo studio è stato condotto principalmente varianti di riferimento di P. aeruginosa, cioè batteri coltivati in laboratorio, e validato su una prima collezione di isolati clinici del batterio, e l’attività antimicrobica delle forme coniugate ottenute è stata testata su batteri coltivati sia in presenza che in assenza di zinco. 

Le molecole formate da coniugati di pseudopalina e aztreonam hanno mostrato una chiara attività antimicrobica nei confronti delle varianti di riferimento P. aeruginosa e si è visto che entrano nella cellula attraverso il recettore per la pseudopalina. Uno di questi coniugati ha un’attività molto superiore a quella dell’antibiotico aztreonam da solo, sia nei confronti di varianti di riferimento che degli isolati clinici testati. Grazie a questi risultati è stato possibile sviluppare un antibiotico modificato che, in vitro, è più attivo dell’originale. 

I ricercatori intendono procedere con la protezione brevettuale dell’antibiotico modificato. Verrà valutata l’efficacia della molecola su una più vasta collezione di isolati clinici, che includa anche batteri resistenti all’aztreonam, e su modelli animali.

Scarica la scheda della Ricerca trasparente FFC#4/2023

Abstract presentati a congressi scientifici

• Exploring metallophore-antibiotic conjugates as a novel antimicrobial strategy that exploits Pseudomonas aeruginosa zinc dependence. XXVIII National Congress of the Società Chimica Italiana, Milan, Italy, 26-30 August 2024

• Exploring metallophore-antibiotic conjugates as a novel antimicrobial strategy that exploits Pseudomonas aeruginosa zinc dependence. EMFC-ISMC, International symposium on medicinal chemistry, Rome, Italy, 1-5 September 2024

• Exploring a novel Trojan horse strategy to treat Pseudomonas aeruginosa infections. International Biennial Pseudomonas Conference, Pseudomonas 2024, Copenhagen, Denmark, 1-6 September 2024