In Italia, circa un terzo delle persone con fibrosi cistica non ha a disposizione alcun modulatore CFTR approvato.

Usando i riscontri in organoidi intestinali (da biopsie rettali) e cellule nasali (da spazzolamento nasale) di singoli pazienti con FC portatori di rare mutazioni CFTR si propone il loro trattamento, sono state effettuate misurazioni della funzione CFTR per valutare l’efficacia dei farmaci modulatori già approvati per altre mutazioni tezacaftor, lumacaftor, elexacaftor, ivacaftor) o non (ELX-02, PTC-124, altri in fase preclinica) in 3D (saggio FIS) e 2D (camere di Ussing). Per le mutazioni stop e le mutazioni di splicing è stata valutata la presenza di trascritti (cioè l’mRNA di CFTR) e il livello necessario per l’effetto terapeutico. Nelle cellule intestinali è stata allestita la valutazione del trasporto di bicarbonato oltre a quello del cloro. Cellule con almeno una mutazione stop su CFTR dopo trattamento con il solo PTC-124 o ELX-02 non hanno mostrato effetti significativi; l’aggiunta di ivacaftor ha almeno raddoppiato la loro secrezione di cloro che è ulteriormente aumentata aggiungendo tezacaftor/elexacaftor. Varie mutazioni di CFTR trattate con combinazioni di tezacaftor/lumacaftor/elexacaftor/ivacaftor hanno mostrato un significativo recupero della funzione CFTR (fino a quadruplicare). Risultati simili sono stati ottenuti nelle cellule intestinali e nasali di vari pazienti con limiti/vantaggi specifici dei due diversi modelli potenzialmente complementari. Quando il farmaco è stato reso disponibile per terapia, gli effetti clinici nei singoli pazienti si sono rivelati coerenti con i risultati prima ottenuti in laboratorio.
Questi saggi potrebbero infatti far prevedere la risposta dei pazienti ai farmaci e quindi supportare l’autorizzazione per la terapia con modulatori di CFTR per pazienti con mutazioni rare per i quali sono impossibili studi sperimentali classici.

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Abstract presentati a congressi scientifici

• Functional restoration of complex CFTR allele (p.[R74W;R1070W;D1270N]) in trans with CFTR dele22_24 by CFTR modulators in colonoids. 17th ECFS Basic Science Conference, Albufeira (Portugal), 30 March-02 April 2022
• Theratyping of the CFTR variant L227R (+/+) in rectal organoids predicts marginal response to CFTR modulators in vivo. 17th ECFS Basic Science Conference, Albufeira (Portugal), 30 March-02 April 2022
• Effects of ivacaftor therapy confirm the results of theratyping using rectal and nasal epithelial cells of a CF patient carrying the ultra-rare CFTR genotype W57G/A234D. 17th ECFS Basic Science Conference, Albufeira (Portugal), 30 March-02 April 2022
• Examples of theratyping using rectal organoids of rare CFTR variants: a clinical, regulatory and organizational challenge. XVII Congresso Nazionale della Società Italiana per lo Studio della Fibrosi Cistica, Napoli, 20-23 ottobre 2021
• Theratyping of the rare CFTR genotype A559T/A559T in rectal organoids and nasal cells reveals a relevant response to the combination of elexacaftor and tezacaftor, 18th ECFS Basic Science Conference, 29th March – 1st April 2023 Dubrovnik, Croatia

Pubblicazioni

• Averna, Monica et al. Revisiting the Role of Leukocytes in Cystic Fibrosis, Cells vol. 10,12 3380. 1 Dec. 2021
• Conti, Jessica et al. Organoid Technology and Its Role for Theratyping Applications in Cystic Fibrosis, Children (Basel, Switzerland) vol. 10,1 4. 20 Dec. 2022
• Ciciriello, Fabiana et al. Theratyping of the Rare CFTR Variants E193K and R334W in Rectal Organoid-Derived Epithelial Monolayers, Journal of personalized medicine vol. 12,4 632. 14 Apr. 2022
• Kleinfelder, Karina et al. CFTR Modulators Rescue the Activity of CFTR in Colonoids Expressing the Complex Allele p.[R74W;V201M;D1270N]/dele22_24, International journal of molecular sciences vol. 24,6 5199. 8 Mar. 2023