Sei in Home . La Ricerca . Risultati dei progetti . FFC#11/2018 – Riposizionamento del farmaco, studi computazionali, risonanza plasmonica di superficie e saggi biologici con culture cellulari: un approccio multidisciplinare per l’identificazione di nuovi farmaci ad azione correttiva su CFTR

Risultato Progetto: FFC#11/2018
Riposizionamento del farmaco, studi computazionali, risonanza plasmonica di superficie e saggi biologici con culture cellulari: un approccio multidisciplinare per l’identificazione di nuovi farmaci ad azione correttiva su CFTR

Rescuing defective CFTR applying a drug repositioning strategy based on computational studies, surface plasmon resonance and cell-based assays

Identificati in una libreria di farmaci già in uso quattro composti che su modello virtuale recuperano CFTR mutata.

Dati del Progetto

Responsabile
Marco Rusnati (Università degli Studi di Brescia, Dip. Medicina Molecolare e Traslazionale, Sez. Oncologia e Immunologia)
Categoria/e
Partner
Paola Fossa (Università degli Studi di Genova, Dip. di Farmacia); Alessandro Orro (Istituto di Tecnologie biomediche, CNR, Milano)
Ricercatori coinvolti
11
Durata
1 anno
Finanziamento totale
39.000 €
Adozione raggiunta
39.000 €
Obiettivi
Ancora un progetto che ricerca vie alternative per superare i limiti dei modulatori CFTR attualmente in uso o in...
Objectives
Another project that searches for alternative ways to overcome the limits of CFTR modulators currently in use or under...

Risultati

Questo studio è stato condotto soprattutto con metodi bioinformatici. Sono stati preparati così modelli virtuali di CFTR mutato collocato in ambiente lipidico. È stato anche elaborato un biosensore, da applicare a una sofisticata tecnologia chiamata “risonanza plasmonica di superficie”, contenente CFTR mutato in uno strato lipidico (simulando così la membrana cellulare, dove normalmente CFTR è localizzato). Questi modelli sono stati quindi utilizzati per analizzare una serie di molecole neosintetizzate, permettendo così di validare il sistema e di identificare una molecola con capacità di legare e recuperare l’attività del CFTR mutato superiori a quelle di molecole già utilizzate. Si è quindi proceduto allo screening virtuale di una libreria di 847 farmaci già commercializzati, individuandone 10, tra i quali ne sono stati selezionati 4, sulla base di un accettabile profilo tossicologico e di possibile compliance dei malati. Nell’estensione di questo approccio pilota (Progetto FFC#10/2019) si dovranno identificare farmaci, già in uso per altre terapie, finalizzati al recupero della funzionalità di CFTR mutato, con conseguente riduzione di costi e tempi di sperimentazione e approvazione. I nuovi modelli sperimentali e computazionali saranno disponibili alla comunità scientifica.

Results

A new structural homology model of intact human F508del-CFTR embedded in a phospholipid bilayer and a SPR biosensor containing the same protein in a cell membrane-mimicking lipid film was prepared. These tools, along with appropriate cell-based assays, have been firstly used to analyze a mixed library of well-known and new compounds that allowed the validation of the system and the identification of a promising molecule endowed with an F508del-binding and rescuing capacity that is higher than those of drugs already in use. With the computational model, it was then performed a virtual drug repositioning on a library of 846 drugs, identifying 10 drugs that were reduced to 4 on the basis of toxicity profile and patient compliance. In the extension of this study (Project FFC#10/2019), the already identified drugs will be subjected to experimental characterization aimed at evaluating their effective capacity to bind F508del-CFTR and rescue its activity.


Congress abstracts

– Khabibulina L, Fossa P “La strategia di riposizionamento di farmaci: un utile approccio per identificare nuovi composti per la terapia di fibrosi cistica” Tesi di Laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutica, Università degli Studi di Genova, Scuola di Scienze Mediche e Farmaceutiche (A.A. 2018-19)
– Uggeri M, Orro A, Urbinati C et al. “Multidisciplinary approaches to rescue CFTR impairments by drug repositioning” BITS 2019, Bioinformatics Italian Society, Annual Meeting 2019, June 26-28, Palermo
– Uggeri M, Orro A, Urbinati C et al. “Rescuing defective CFTR applying a drug repositioning strategy” XXVI National Meeting in Medicinal Chemistry, XII Young Medicinal Chemists’ Symposium, Milan, Ca’ Granda, July 16-19, 2019