Per identificare molecole con attività antibatterica contro Mycobacterium abscessus (Mab), i ricercatori hanno preso in considerazione oltre 700 composti dai quali è emersa una molecola promettente, riportata come “11326083”. È stato indagato il meccanismo d’azione di tale molecola analizzando il trascrittoma, cioè l’insieme dei geni trascritti del genoma batterico, per comprendere come la molecola interagisca sulla trascrizione dei geni batterici. Queste analisi hanno permesso di ottenere una panoramica dei geni batterici attivati e disattivati dal trattamento con la molecola “11326083”.
È stata inoltre valutata l’attività di derivati e metaboliti di “11326083” e da questi è emerso un altro composto promettente che ha mostrato attività contro Mab isolati da pazienti FC e contro ceppi resistenti (multidrug resistant-MDR) e altre specie di NTM.
Studi recenti hanno mostrato che la proteina batterica MmpL3 è coinvolta in importanti funzionalità cellulari, pertanto i ricercatori si sono concentrati su molecole in grado di inibirla. I ricercatori hanno così identificato due composti in grado di bloccare la crescita di Mab, anche con ceppi MDR e altre specie di NTM, agendo proprio sulla proteina MmpL3. Nell’estensione di questo progetto (FFC#14/2020) i ricercatori approfondiranno le conoscenze sul meccanismo d’azione del composto più promettente e studieranno le sue proprietà, oltre che a valutarne l’azione battericida in topi infettati da Mab3. Saranno inoltre approfonditi gli studi sulla proteina MmpL3 come bersaglio farmacologico.
After a screening of more than 700 compounds, the molecule reported as “11326083” showed an antibacterial activity against Mycobacterium abscessus (Mab). The mechanism of action of the selected molecule was investigated by transcriptome analysis to understand how the molecule interacts on the transcription of bacterial genes. These analyses gave an overview of the bacterial up and down-regulated genes after treatment with the “11326083” molecule. Analyses on derivatives and metabolites of “11326083” were also conducted and another promising compound showing an activity against Mab isolated from CF patients and against resistant strains (multidrug-resistant – MDR) and others species of nontuberculous mycobacteria (NTM) was identified.
Recent studies have shown that the bacterial protein MmpL3 is involved in important cellular functions, so the researchers searched for MmpL3 inhibiting molecules. Two compounds acting on MmpL3 protein showed antibacterial properties on Mab, including MDR and other NTM species. In the extension of this project (FFC#14/2020), researchers will deepen the knowledge of the mechanism of action of the most promising compound identified, as well as assessing its bactericidal action in Mab3-infected mice. Furthermore, studies on the MmpL3 protein as a pharmacological target will be conducted.
