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Risultato Progetto: FFC#24/2018
Uso e sviluppo di derivati indolici, quali attivatori del recettore AhR, per via inalatoria nella fibrosi cistica

Pharmacology and therapeutics of inhaled indoles, as aryl hydrocarbon receptor ligands, in cystic fibrosis

Il derivato indolico3-IAld della famiglia dei postbiotici come possibile composto per combattere le infezioni e l’infiammazione polmonare in pazienti FC.

Dati del Progetto

Responsabile
Luigina Romani (Università degli Studi di Perugia, Dip. Medicina Sperimentale)
Categoria/e
Ricercatori coinvolti
7
Durata
2 anni
Finanziamento totale
60.000 €
Adozione raggiunta
60.000 €
Obiettivi
Questo progetto intende portare un contributo nuovo nel campo dell’infezione e infiammazione in fibrosi cistica (FC). I ricercatori propongono...
Objectives
Chronic lung inflammation and infections contribute to disease progression in cystic fibrosis (CF) patients. This project aims to study...

Risultati

I ricercatori hanno dimostrato attraverso analisi di simulazione al computer ed esperimenti in vitro l’interazione tra il derivato indolico (indolo-3-aldei o 3-IAld) e il recettore degli idrocarburi arilici (AhR). Il primo è una sostanza endogena di origine microbica (da Lattobacilli), con attività antinfiammatoria e regolatrice dei processi immunitari; il secondo è una proteina importante sempre in ambito antinfiammatorio e immunitario. Per definire il ruolo di AhR nel controllo dell’infiammazione e dell’infezione è stata valutata la sua funzionalità in un modello murino FC (con mutazione omozigote F508del). In questi topi la funzionalità del recettore è diminuita ma viene recuperata dal trattamento con 3-IAld. I ricercatori hanno inoltre dimostrato in altri modelli sperimentali che 3-IAld ha proprietà antimicrobiche contro batteri del tratto respiratorio. Anche in esperimenti in vivo su modello murino FC esposto ad Aspergillus, 3-IAld ha mostrato un’attività antinfiammatoria. I ricercatori hanno sviluppato una formulazione spray del composto e l’hanno testata sul modello in vivo. Questi test e i risultati aprono interessanti prospettive sull’utilizzo del derivato indolico come possibile composto post-biotico in grado di agire sia sull’ospite che sui microbi.

Results

The researchers showed the interaction between the indole derivative (indole-3-aldei or 3-IAld) and the aryl hydrocarbon receptor (AhR) through computer simulation and in-vitro experiments. To define the role of AhR in the inflammation and infection, the functionality of the receptor was evaluated in a F508del homozygous FC mouse model. In these mice, receptor function decreased and appears to be associated with respiratory allergy (Aspergillus fumigatus). 3-IAld is seen to restore the activity of AhR. Researchers also showed in different models that 3-IAld has antimicrobial properties against respiratory tract bacteria, such as Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae. Also, in in-vivo experiments on the FC mouse model exposed to Aspergillus, 3-IAld showed anti-inflammatory activity. The researchers developed a spray formulation of the compound and tested it on the in-vivo model. These tests and the results open interesting perspectives on the use of the indole derivative as a possible post-biotic drug capable of acting both on the host and on the microbes.


Pubblicazioni

  • Costantini C, Puccetti M, Pariano M et al. Selectively targeting key inflammatory pathways in cystic fibrosis, European Journal of Medicinal Chemistry, 2020 Aug 9;206:112717
  • Napolioni V, Pariano M, Borghi M et al. Genetic Polymorphisms Affecting IDO1 or IDO2 Activity Differently Associate With Aspergillosis in Humans, Frontiers in Immunology, 2019; 10: 890