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Risultato Progetto: FFC#3/2017
Ottimizzazione di una nuova molecola per il superamento delle mutazioni di stop e il recupero della proteina CFTR in cellule umane FC

Optimization of a new lead promoting the readthrough of nonsense mutations for the CFTR rescue in human CF cells

Una nuova molecola per il trattamento delle mutazioni stop. Prove di efficacia e sicurezza in vitro e in vivo su modello animale.

Dati del Progetto

Responsabile
Laura Lentini (Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Sez. Biologia Cellulare, Università degli Studi di Palermo)
Categoria/e
Partner
Ivana Pibiri (Dip. di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Sez. Biochimica, Università degli Studi di Palermo)
Ricercatori coinvolti
7
Durata
2 anni
Finanziamento totale
57.000 €
Adozione raggiunta
57.000 €
Obiettivi
I ricercatori hanno individuato attraverso precedente progetto FFC (1/2014) la nuova molecola NXV per il trattamento delle mutazioni stop....
Objectives
Researchers aim to evaluate the functionality of the CFTR channel after treatment with a new molecule (NXV) that they...

Risultati

Sulla base di dati preliminari, è stata ottimizzata la una nuova molecola (NV2445), già messa a punto dalle ricercatrici, sintetizzando una piccola libreria di composti analoghi da testare. Cellule contenenti un gene CFTR mutato sono state utilizzate come sistema modello in vitro per lo studio della funzionalità del canale CFTR. Tale attività è stata analizzata mediante saggi specifici e tramite la misura delle correnti del cloro. Infine, sono stati eseguiti dei test in vitro e in vivo (su pesce Zebrafish) per stabilire il profilo di sicurezza di due delle molecole sintetizzate, confermando la non tossicità di una di queste. I risultati principali ottenuti sono stati la sintesi di una molecola con una buona attività di readthrough (“trans-lettura” o superamento dello stop) dei codoni di stop prematuri, quale approccio farmacologico alle mutazioni stop causa di fibrosi cistica.

Results

After virtual screening, we synthesized a small library of analogues of the NV2445 molecule and tested them by FLuc assay and in different biological models. These new compounds showed high read-through capacity and CFTR rescue. Moreover, in vitro and in vivo toxicity test (Zebrafish) was performed to assess the safety profile of the molecules synthesized: one of them resulted without toxicity.


Congress abstracts

– Lentini, Melfi R, Tutone M et al. “Identification of a new molecule with readthrough activity to rescue CFTR protein function” 5° meeting biotecnologie, ricerca di base, interdisciplinare, traslazionale in ambito biomedico, Palermo, 5-6 luglio 2018
– Lentini L, Pibiri I, Melfi R “Rescue of nonsense mutations by novel readthrough molecules in biological model systems and in cystic fibrosis cells” Convegno AGI, 7-9 Settembre 2017, Cortona
– Pibiri, Lentini L, Tutone M et al. “Rescuing CFTR Protein Function: 1,3,4-oxadiazoles versus 1,2,4-oxadiazoles as readthrough inducing drugs” Italian-Spanish-Portuguese joint Meeting in Medicinal Chemistry MedChemSicily, Palermo 17-18 Luglio 2018
– Lentini L “Rescuing mutant CFTR in cystic fibrosis by genetic drugs” XIII Summer School on Advanced Biotechnology, Orto Botanico, Palermo, 2-5 Settembre 2018
– Campofelice A, Culletta G, Tutone M et al. “Uno studio comparativo in silico sui possibili target di Ataluren e analoghi farmaci promotori di readthrough di codoni di stop prematuri” Convegno congiunto delle Sezioni di Calabria e Sicilia 2019. Palermo, 1-2 marzo 2019
– Pibiri I, Pace A, Tutone M et al. “Derivati ossadiozolici per il trattamento della fibrosi cistica: readthrough di mutazioni nonsense” Convegno congiunto delle Sezioni di Calabria e Sicilia 2019. Palermo, 1-2 marzo 2019
– Campofelice A, Ricco Galluzzo P, Lentini L et al. “New molecules as translational readthrough promoters of nonsense mutations: rescuing the CFTR protein” XXXIX Convegno nazionale della Divisione di Chimica Organica della Società Chimica Italiana, Torino, 8-12 settembre 2019
– Campofelice A, Ricco Galluzzo P, Lentini L et al. “New molecules as translational readthrough promoters of nonsense mutations: rescuing the CFTR protein” XXXIX Convegno Nazionale della Divisione di Chimica Organica, CDCO, 8-12 settembre 2019, Torino