L’uso di modulatori con diversi meccanismi d’azione è efficace nel recupero della funzione del canale CFTR: per esempio, è stata testata la somministrazione di combinazioni tra correttori e inibitori allosterici della Heat Shock Protein 70 (HSP70), una proteina coinvolta nell’assemblaggio di complessi proteici come CFTR.
Lo scopo del progetto era identificare e ottimizzare nuovi inibitori di HSP70 da associare a correttori tradizionali, come il lumacaftor, per migliorare la funzionalità del canale CFTR.
Partendo dalla struttura di MKT-077, un noto inibitore di HSP70, sono state disegnate nuove molecole tramite approcci bioinformatici e di sintesi chimica. Tra queste è stato individuato un primo composto attivo, con una particolare struttura chimica detta tiazolica, chiamato Ia, con una maggiore stabilità rispetto a MKT-077. Questo composto ha rappresentato il nuovo prototipo per lo sviluppo di nuovi analoghi.
La molecola è stata progressivamente migliorata attraverso cicli ripetuti di sintesi chimica e valutazione funzionale per ottenere strutture a sempre maggior efficacia.
Sono stati sintetizzati circa cento composti a struttura tiazolica, e la loro attività è stata valutata su cellule cellule epiteliali bronchiali primarie con la proteina CFTR mutata per identificare la loro azione e migliorarne le proprietà chimiche così da renderle più potenti ed efficaci. Queste molecole hanno mostrato un incremento della funzionalità del canale CFTR se somministrate con il correttore VX-809 (lumacaftor) e altri suoi analoghi.
Il progetto ha confermato l’efficacia degli inibitori di HSP70 nella FC e permesso di identificare molecole da avviare alla successiva ottimizzazione. Sono in corso analisi su cellule primarie bronchiali per valutare alcune combinazioni tra correttori e nuovi inibitori di HSP70.