In Italia, circa un terzo delle persone con fibrosi cistica non ha a disposizione alcun modulatore CFTR approvato.
Usando i riscontri in organoidi intestinali (da biopsie rettali) e cellule nasali (da spazzolamento nasale) di singoli pazienti con FC portatori di rare mutazioni CFTR si propone il loro trattamento, sono state effettuate misurazioni della funzione CFTR per valutare l’efficacia dei farmaci modulatori già approvati per altre mutazioni tezacaftor, lumacaftor, elexacaftor, ivacaftor) o non (ELX-02, PTC-124, altri in fase preclinica) in 3D (saggio FIS) e 2D (camere di Ussing). Per le mutazioni stop e le mutazioni di splicing è stata valutata la presenza di trascritti (cioè l’mRNA di CFTR) e il livello necessario per l’effetto terapeutico. Nelle cellule intestinali è stata allestita la valutazione del trasporto di bicarbonato oltre a quello del cloro. Cellule con almeno una mutazione stop su CFTR dopo trattamento con il solo PTC-124 o ELX-02 non hanno mostrato effetti significativi; l’aggiunta di ivacaftor ha almeno raddoppiato la loro secrezione di cloro che è ulteriormente aumentata aggiungendo tezacaftor/elexacaftor. Varie mutazioni di CFTR trattate con combinazioni di tezacaftor/lumacaftor/elexacaftor/ivacaftor hanno mostrato un significativo recupero della funzione CFTR (fino a quadruplicare). Risultati simili sono stati ottenuti nelle cellule intestinali e nasali di vari pazienti con limiti/vantaggi specifici dei due diversi modelli potenzialmente complementari. Quando il farmaco è stato reso disponibile per terapia, gli effetti clinici nei singoli pazienti si sono rivelati coerenti con i risultati prima ottenuti in laboratorio.
Questi saggi potrebbero infatti far prevedere la risposta dei pazienti ai farmaci e quindi supportare l’autorizzazione per la terapia con modulatori di CFTR per pazienti con mutazioni rare per i quali sono impossibili studi sperimentali classici.
About a third of Italian patients with cystic fibrosis is lacking approved CFTR modulators. Using findings in intestinal organoids (from rectal biopsies) and nasal cells (from nasal brushing), individual CF patients carrying rare CFTR mutations are proposed for treatment. Measurements of CFTR function are performed in intestinal and nasal cells to evaluate the efficacy of already approved CFTR modulators for other mutations (tezacaftor, lumacaftor, elexacaftor, ivacaftor) or not (ELX-02, PTC-124, others in preclinical phase) in 3D (FIS assay) and 2D (Ussing chambers). For the CFTR stop mutations and splicing mutations we evaluate the presence of transcripts (CFTR-mRNA), necessary for the therapeutic effect. Evaluation of the transport of bicarbonate in addition to chloride was set up in intestinal cells. Cells with at least one CFTR stop mutation after treatment with PTC-124 or ELX-02 alone showed no significant effect, the addition of ivacaftor at least doubled their chloride secretion which was further increased by adding tezacaftor/elexacaftor. Various CFTR mutations treated with tezacaftor/lumacaftor/elexacaftor/ivacaftor combinations showed significant recovery of CFTR function (up to fourfold). Similar results were obtained in intestinal and nasal cells from various patients with specific limitations/advantages of the two different potentially complementary models. When the drug was made available for therapy, the clinical effects in individual patients proved to be consistent with previously obtained laboratory results. These assays could indeed predict patient response to drugs and thus support authorization for CFTR modulator therapy of patients with rare mutations for whom classic experimental studies are impossible.
Abstract presentati a congressi scientifici
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