Echi dal 18° Seminario di Primavera – Domande e Risposte PARTE I
29 Luglio 2020
Autore: G. Mastella e C. Braggion
Si è tenuto il 30 maggio il XVIII Seminario di primavera FFC, per la prima volta tramite webinar, in diretta streaming tramite Facebook e YouTube (https://www.fibrosicisticaricerca.it/diretta-seminario-2020/). Ha visto una larga partecipazione di volontari, familiari, persone con FC, sostenitori di vario profilo. Era organizzato con relazioni a tema, seguite da interazione con i partecipanti, che potevano inviare domande via web e avere risposte in diretta dai relatori. Per ragioni di tempo non è stato possibile affrontare in sede di Seminario le tante domande inviate, ma FFC si era impegnata a rispondere per altra via, rappresentata da una breve serie di commenti alle domande da pubblicare a puntate fino a Ferragosto. Essi contengono il testo delle domande (con le iniziali di chi le ha inviate), cui fanno seguito la risposte degli esperti. Le domande sono state raggruppate in modo che il loro contenuto converga su importanti temi di attualità; le risposte sono state date seguendo la modalità della sezione “Domande e Risposte” del sito FFC, vale a dire partire dal caso particolare per fornire informazioni e conoscenze scientifiche che siano di utilità generale. Ci sembra che così facendo si possa soddisfare quell’obiettivo di divulgazione scientifica che è la finalità fondamentale dell’evento del Seminario e più in generale una ragione fondante della comunicazione di questa Fondazione.
Le domande riguardano: 1. “Grandi temi: ricerca scientifica, organizzazione assistenziale, formazione, prevenzione” (prof. Gianni Mastella); 2. “I nuovi modulatori di CFTR” (Dr. Cesare Braggion).
A seguire, nelle prossime pubblicazioni : 3. “Mutazioni CFTR che non hanno ancora un farmaco”, con le risposte della dott. Laura Minicucci e dott. Graziella Borgo; 4. “Uno sguardo al futuro: gene editing e staminali in fibrosi cistica”, a cura della dott. Graziella Borgo. Infine: 5. “Pandemia Covid-19 e fibrosi cistica”; 6. “Attualità delle terapie tradizionali FC”, con gli interventi, rispettivamente, di dott. Roberto Buzzetti e prof. Giuseppe Magazzù.
GRANDI TEMI: RICERCA SCIENTIFICA, ORGANIZZAZIONE DELL’ASSISTENZA, FORMAZIONE, PREVENZIONE
Le priorità della ricerca scientifica
– In questo periodo di pandemia, la ricerca e le cure per la FC hanno dovuto arrestarsi oppure è stato possibile proseguire “normalmente”? (Chiara G)
– Non mi sembra di aver capito a che punto sia la ricerca sugli Ionofori, importanti poiché teoricamente adatti a tutte le mutazioni. (Giuseppe O)
– Come fare per donare i propri tessuti alla ricerca? (Giorgio C)
– Cosa ne pensate degli inibitori del proteasoma? (Sarah G)
– Come potrebbe essere potenziata la fase IV della ricerca clinica? (Chiara G)
– Oltre ai Micobatteri non tubercolari (NTM), quali altre infezioni polmonari sono considerate una priorità dalla Fondazione? (Silvia B)
Le priorità derivano dai bisogni che la fibrosi cistica fa emergere in riferimento alla definizione di possibili “terapie innovative”. È evidente che oggi c’è necessità di rinforzare terapie di radice rivolte alla causa della malattia: la proteina CFTR difettosa e il gene mutato che la determina. Il seminario è stato ricco di informazioni in tale direzione. Ma vi sono molte aree delle terapie sintomatiche, di cui i malati avranno ancora bisogno, che richiedono miglioramenti e innovazioni. L’emergenza Covid-19 ha rallentato un po’ l’attività di ricerca, che peraltro da più di un mese è ripresa anche con più tenacia ed entusiasmo. Qui ci soffermiamo su alcuni specifici quesiti posti in tema di ricerca FC.
– Inibitori del proteasoma. Il proteasoma è quel complesso di molecole proteiche che entro la cellula regola il controllo e la maturazione delle proteine di nuova sintesi, operata sulla base delle informazioni fornite dal gene (DNA) e dal suo messaggero (RNA). La proteina CFTR mutata subisce questo processo e viene eliminata dal proteasoma se riconosciuta inadatta a proseguire il percorso di maturazione. C’è una proteina centrale in questo sistema, chiamata ubiquitina, che funge da marcatore della proteina da eliminare. Questo processo può essere inibito da particolari sostanze se si intende salvare la proteina dalla degradazione per recuperarne in qualche misura la funzione. Questo è un terreno di studio che mira in particolare a recuperare la proteina CFTR-F508del, ma possibilmente anche altre proteine CFTR mutate.
– Ionofori. Questa strana parola si riferisce a piccole molecole che possono trasportare ioni attraverso la membrana cellulare imitando quanto fa la proteina-canale CFTR, che è parte integrante la struttura della membrana. Gli ioni in causa nella fibrosi cistica sono chiamati anioni, in quanto hanno carica elettrica negativa e sono particolarmente cloro (Cl–) e bicarbonato (HCO3–). Da alcuni anni si studiano queste piccole molecole, ricavabili dalla natura, in particolare da batteri, e chimicamente modificabili per eliminarne l’eventuale tossicità. Sono una possibile prospettiva terapeutica indipendente dalle mutazioni in causa, ma al momento sono ancora oggetto di ricerca di base.
– Micobatteri non tubercolari (NTM) e altri batteri multiresistenti. FFC ha puntato l’attenzione sugli NTM perché sono batteri che stanno emergendo con crescente frequenza come causa di infezione polmonare cronica in FC, sono difficili da trattare perché naturalmente resistenti alla maggior parte degli antibiotici e abbiamo in Italia competenze microbiologiche importanti in questo settore che merita reclutare. Il problema della multiresistenza ovviamente interessa parecchi altri batteri con cui la clinica FC si cimenta ogni giorno: questo è un terreno di ricerca che vede impegnati parecchi progetti di ricerca FFC in area microbiologica.
– Studi clinici di fase IV. Sono gli studi attuati con persone FC che assumono certe terapie, per conoscerne e confermarne i benefici, ma anche gli eventuali effetti indesiderati, nella vita reale e nel lungo tempo. Attualmente FFC sta organizzando un tale tipo di studio con gli oltre 200 malati FC italiani, con funzione respiratoria molto compromessa che sono da tempo in trattamento compassionevole con Trikafta. Bisogna superare parecchie difficoltà, sia di natura burocratico/normativa, ma anche di collaborazione con i centri che hanno in carico le persone malate.
– Studi ex vivo. Quando si parla di “donare i propri tessuti alla ricerca”, quello che ci viene in mente è che oggi è possibile conoscere molte cose studiando il comportamento in vitro di piccoli frammenti di epitelio nasale o rettale prelevati con modalità innocua dal malato (ex vivo appunto). In alcuni casi, studiando le cellule di un determinato malato si può capire se una certa terapia potrà aver beneficio in lui. Più in generale, gli studi su cellule ex vivo (anche con formazione di “organoidi” da staminali) possono consentire importanti acquisizioni sui meccanismi della malattia e sulle nuove possibilità di curarla. Chi fosse disposto a donare dovrebbe contattare il proprio centro di cura FC.
Innovazioni nelle modalità di presa in carico delle persone malate e famiglie
– Cosa si intende per telemedicina e come può essere applicata in Fibrosi Cistica? (Alessandra W.)
L’emergenza Covid-19 ha risvegliato l’attenzione al perfezionamento delle modalità assistenziali nei confronti delle persone con FC. Tradizionalmente i controlli clinici e il monitoraggio della malattia vengono fatti con visite ambulatoriali, integrate da esami e qualche ricovero ospedaliero; il tutto integrato, per quanto possibile, da contatti telefonici, con un ruolo pressochè marginale del medico di famiglia. Ora c’è bisogno di rivedere l’articolazione dell’assistenza al malato e alla famiglia, non riducendo l’organizzazione e l’impegno dei centri, ma arricchendola con il contributo del medico di casa, con cui i Centri dovrebbero trovare modalità dirette e personali di coinvolgimento, anche con iniziative formative. In questo si inserisce il ruolo della telemedicina. Attraverso un sistema di connessione telematica (speciali Applicazioni) è possibile che sia il Centro che il medico di casa ricevano informazioni periodiche o di emergenza dalla persona malata, utili a dare continuità e tempestività al flusso informativo: non solo informazioni sui sintomi ma anche dati strumentali vari (ad es. spirometria, ossimetria cutanea, glicemia, etc). Naturalmente, sono da attivare non solo sistemi tecnici informatici ma anche modalità interattive adeguate, che nulla tolgano al contatto diretto del malato con i medici e altri operatori sanitari ma lo arricchiscano di maggiore continuità e integrazione informativa. E questo pure richiede adeguato investimento di formazione.
La formazione degli operatori di cura e di ricerca
– Strategie a livello centrale per formazione e turnover dei medici dei centri? (Massimo C)
– Come potrebbero essere maggiormente sensibilizzate le persone nei confronti della ricerca? (Chiara G)
– Mi piace l’idea di formare i ricercatori di base nei confronti della clinica. (Antonio R)
Vi sono parecchie circostanze che incoraggiano a sviluppare iniziative formative e di aggiornamento per medici, operatori sanitari, ricercatori, tecnici. Dai Centri se ne stanno andando medici e altri operatori anziani, mentre stanno arrivando, o dovrebbero arrivare, giovani leve. Le conoscenze sulla FC e sulle modalità per curare e assistere i malati sono andate molto espandendosi negli ultimi anni. I ricercatori spesso non sono abbastanza consapevoli della realtà clinica delle persone malate, cui la loro ricerca è in definitiva rivolta. Ma anche i medici che si occupano di cura e assistenza spesso non conoscono come si muove la ricerca laboratoristica e cos’è che avanza nelle conoscenze di base, venendo così a mancare una interazione essenziale tra curanti e ricercatori; talora è carente anche la conoscenza metodologica su cui si basa l’acquisizione di evidenze di significato terapeutico in medicina. Bisognerebbe aggiungere che il bisogno formativo riguarderebbe primariamente anche le persone malate, i loro famigliari ma anche la popolazione generale. Questo è un vasto campo di investimento di energie nella medicina della cronicità, forse ancora poco riconosciuto come prioritario.
La prevenzione in fibrosi cistica
Riflessioni sulla prevenzione? (Paola F)
La prevenzione in una malattia genetica e cronica come la fibrosi cistica contempla vari momenti e diverse azioni.
La prevenzione primaria si riferisce alle azioni mirate a favorire la procreazione responsabile. C’è quindi il problema dello screening dei portatori sani del gene mutato (screening delle coppie). Questo non è solo un problema tecnico legato alla migliore e più efficiente modalità per identificare le mutazioni CFTR causanti malattia, ma include diffusa informazione/sensibilizzazione della popolazione, allestimento di adeguati servizi di consulenza genetica per favorire la comprensione del significato e delle conseguenze dei test.
Vi è poi la prevenzione secondaria, che implica soprattutto la diagnosi precoce: lo screening neonatale FC è mirato a realizzare interventi precoci atti a prevenire danni organici che possono compromettere il processo di salute negli anni a venire. È prevenzione, orientata a reclutare tutte le potenzialità di salute dell’organismo, ogni pratica terapeutica, fisioterapica, alimentare e di stile di vita che su queste potenzialità fa conto. Rientrano in questo anche i controlli e il monitoraggio clinico che assicuri tempestività di intervento di fronte al primo emergere di deviazioni dallo stato di salute abituale. Naturalmente le vaccinazioni rientrano a pieno titolo in questa orbita. Se poi la domanda si riferisse specificamente alla prevenzione del contagio da Coronavirus, le persone con FC sono raccomandate di seguire le norme generali in vigore per tutta la popolazione, norme peraltro che queste persone già seguono abitualmente.
Vi sarebbe anche una prevenzione terziaria, mirata a mettere in atto tutti gli accorgimenti possibili per evitare ricadute o aggravamenti di una complicanza che abbia ricevuto adeguato trattamento (si pensi tipicamente al trapianto polmonare).
(Risposte a cura del prof. Gianni Mastella)
NUOVI MODULATORI DI CFTR, CON PARTICOLARE RIGUARDO A TRIKAFTA
Effetti clinici dei modulatori della proteina CFTR e in particolare di Trikafta
– Quale è l’effetto dei nuovi farmaci correttori/potenziatori sulle infezioni polmonari? In particolare c’è anche una riduzione delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa? (Fiorentina A., Barbara L.)
Lo studio con Trikafta® nelle persone con F508del e una mutazione a funzione minima ha dimostrato una riduzione del 63% della frequenza delle esacerbazioni polmonari: si tratta della riduzione più consistente ottenuta fino ad ora con i farmaci modulatori della proteina CFTR (1-4). Il termine esacerbazioni polmonari è equivalente al termine infezioni polmonari: si tratta di eventi, caratterizzati da un aumento dei sintomi, come tosse, fiato corto ed espettorazione, che si accompagnano ad un risentimento generale, con febbre, perdita di appetito, astenia. Nella maggior parte dei casi ciò è prodotto da un aumento del numero di colonie dei batteri già presenti cronicamente nelle vie aeree. Le persone arruolate nello studio avevano un’età uguale o maggiore di 12 anni: nell’età adolescenziale e adulta Pseudomonas aeruginosa è la specie batterica tra le più frequenti che si trovano nelle vie aeree. Possiamo perciò derivare dai risultati dello studio che anche le infezioni polmonari da Pseudomonas aeruginosa si riducevano in rapporto alla terapia con il farmaco modulatore della proteina CFTR. L’effetto di riduzione della frequenza delle infezioni polmonari, comprese quelle da Pseudomonas aeruginosa, è stato dimostrato anche per gli altri farmaci modulatori della proteina CFTR, come Kalydeco®, Orkambi® e Symdeco®, anche se l’effetto è stato inferiore a quello prodotto da Trikafta® (2-4).
– Nei pazienti di sesso maschile che assumono modulari/correttori è stato analizzato l’impatto sulla sterilità e, se si, cosa si osserva? In particolare effetti di Trikafta ? (Silvia DA, Giuseppina L, Luisa L)
La sterilità maschile in fibrosi cistica è legata più comunemente a una agenesia congenita dei vasi deferenti. Questi ultimi sono piccoli condotti, che possono essere assenti o atrofici: ciò impedisce il passaggio degli spermatozoi dai testicoli all’esterno. Quest’alterazione, prodotta dal difetto della proteina CFTR, si manifesta già durante l’epoca fetale ed è presente come un’anomalia anatomica ben definita già alla nascita (5). Trattandosi di un danno anatomico consolidato e permanente, i farmaci modulatori della proteina CFTR non possono agire ripristinando la pervietà dei vasi deferenti.
– Con un’insufficienza pancreatica grave, può essere che questa cambi con il tempo e il pancreas riprenda a funzionare in maniera sufficiente? (Ottavia C)
Conosciamo ancora poco di ciò che avviene nel pancreas in rapporto alla terapia con i modulatori della proteina CFTR: la sua funzione è piuttosto difficile da studiare. Tutti i farmaci modulatori della proteina CFTR hanno prodotto peraltro un evidente miglioramento dello stato nutrizionale. Ciò è stato attribuito anche al miglioramento della digestione del cibo. È stato dimostrato che il potenziatore Kalydeco® si associava a una riduzione dell’acidità nel duodeno, prodotta da un aumento dei bicarbonati, in parte provenienti dal pancreas e in parte dalle cellule intestinali (il difetto della proteina CFTR comporta un difetto di trasporto non solo del cloro ma anche dei bicarbonati) (6). L’ambiente meno acido favorisce una maggior efficacia degli enzimi pancreatici introdotti con il cibo, ottenendo perciò una migliore digestione del cibo.
In via puramente teorica si può ipotizzare un effetto benefico sul pancreas almeno in una parte dei casi destinati ad avere insufficienza pancreatica completa, poiché il pancreas conserva spesso nei primi mesi di vita degli acini ancora funzionanti. Non è escluso quindi, ma è da dimostrare, che i modulatori della proteina CFTR agiscano anche sul pancreas, o meglio su qualche parte di esso, che conserva ancora una parte di funzione. Le mutazioni di classe I, II e III del gene CFTR agiscono sul pancreas producendo una sua evoluzione fibrosa e una sostituzione di tessuto pancreatico con tessuto adiposo: ciò avviene precocemente durante la vita fetale, ma potrebbe proseguire anche successivamente alla nascita. Se i farmaci fossero assunti in tenera età o addirittura durante la vita fetale vi sarebbe dunque la possibilità che l’effetto sul pancreas e sulla digestione del cibo siano maggiori, recuperando parte della funzione. Questi sono aspetti della terapia che sono ancora poco compresi e che meritano studi ad hoc in futuro.
Trikafta: quando e come
– La Fondazione può trovare la modalità affinchè il Trikafta possa essere somministrato ad altri pazienti senza aspettare che diventino compassionevoli? (FM)
– Perchè alla stregua dei comprovati miglioramenti non dare da subito la cura sapendo quanto velocemente avvengono gli aggravamenti? (Franca M)
– Vorrei sapere a che punto è l’approvazione del farmaco Trikafta da parte dell’EMA e se la comunità scientifica e i familiari/sostenitori possono fare qualcosa per ridurre i tempi di attesa (Giuseppina L)
– Quando sarà possibile avere Trikafta per tutti superando così i soliti paletti economici? (Marco M)
– Per favore facciamo pressioni su AIFA perchè autorizzi i farmaci già disponibili! (Giulia L)
– PerchèTrikafta non viene esteso, in attesa di approvazione, anche a pazienti di età avanzata? Perchè aspettare aggravamenti incurabili? Perché EMA ha chiesto chiarimenti a VERTEX facendo slittare l’approvazione a fine anno? Senza contare i tempi di approvazione dell’AIFA. (Franca M)
– Leggiamo di una fase di analisi costi/benefici su farmaci (Trikafta) definiti “modificatori della vita” ma che, nella realtà per molti si rivelano “salva vita”. In FC risulta rischioso “contabilizzare” il respiro. Perchè non azzerare questi tempi poco propedeutici alle finalità del farmaco? Grazie.
( Massimo DP)
Tutte queste sollecitazioni sono molto comprensibili. Occorre certamente velocizzare i processi di autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco Trikafta®, ma non si possono saltare questi passaggi. Bisogna comprendere almeno due passaggi nel percorso di un farmaco prima di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio e la sua commercializzazione. C’è bisogno che si pronuncino organi pubblici indipendenti che hanno l’obiettivo di verificare se un farmaco ha raggiunto i criteri di efficacia e di sicurezza per essere immesso in commercio e se esso viene prodotto rispettando tutte le norme di sicurezza a garanzia di chi dovrà assumerlo.
Questo ruolo è svolto dalle agenzie dei farmaci, come FDA (Food and Drug Administration) negli USA, EMA (European Medicines Agency) in Europa, AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) in Italia. La loro è perciò una funzione di controllo e di garanzia, indispensabile perché a protezione dei consumatori. Le agenzie dei singoli stati, come l’AIFA, hanno anche la funzione di stabilire il prezzo di un farmaco che, di fatto, rappresenta un compromesso essenzialmente tra ciò che chiede l’azienda produttrice, per coprire i costi per la ricerca, i costi di produzione e ottenerne un profitto, il suo valore reale per il profilo benefici/rischi e la capacità di uno stato di sostenerne i costi. Entrambe le questioni sono complesse, cruciali e hanno bisogno di un certo tempo. Sapendo ciò, gli organi regolatori nazionali e le aziende farmaceutiche si accordano in modo che, nel lasso di tempo che precede l’autorizzazione all’immissione in commercio, il farmaco possa essere assegnato gratuitamente a quelle persone che ne possono trarre beneficio ma sono in una condizione “critica” ed avanzata di malattia, per la quale non è prudente attendere ulteriormente (ciò è definito “uso ex-compassionevole” di un farmaco).
Per quanto riguarda il Trikafta®, i dati della ricerca clinica sottolineano che nelle condizioni sperimentali tipiche della ricerca clinica di fase 3, i risultati ottenuti sono da considerarsi buoni. Sulla base di questi risultati si può dedurre che il farmaco potrà avere un impatto positivo su molte persone con FC e le caratteristiche genetiche per le quali il farmaco è stato prodotto. Le tre organizzazioni attive nella comunità italiana della fibrosi cistica, la Fondazione Italiana per la Ricerca in Fibrosi Cistica (FFC), la Lega Italiana Fibrosi Cistica (LIFC) e la Società Italiana per lo studio della Fibrosi Cistica (SIFC) interverranno certamente sugli enti preposti per far si che i tempi di approvazione siano i più celeri possibili.
Occorre anche tenere presente che il vero ruolo di un farmaco si potrà ben comprendere quando esso sarà prescritto liberamente a tutte le persone a cui è indicato, quando cioè verrà somministrato nelle condizioni di vita reale (non sperimentale) e per un tempo abbastanza lungo per comprendere se la sua sicurezza ed efficacia si mantengono inalterate o meno nel tempo, se interferisce con altri farmaci o produce effetti positivi o negativi su organi diversi da quelli studiati in fase di pre-commercializzazione. La ricerca clinica di fase IV (post-marketing) ha proprio lo scopo di verificare ciò.
Trikafta: per quali mutazioni?
– Dal momento che verrà approvato Trikafta sarà applicato a tutti i pazienti con mutazioni rispondenti oppure ci sarà una scelta dei pazienti da parte dei vari centri in base alla sua situazione polmonare? (Susy P.)
– Sembrava che la validità di Trikafta si estendesse a tutti i casi di mutazione del F508 eterozigote (cioè su un solo allele) e non necessariamente ad una sottoclasse dell’altra mutazione. Può chiarire? (Stefano C.)
– Perché a mia figlia 17enne non è ancora stato somministrazione del Trikafta essendo etorozigote con una mutazione F508del. Chi stabilisce a chi somministrato e a chi no, e perché? (Michela DA)
– Quindi mutazione F508del/ R347P in bimba di 7 anni può entrare nel trial con Orkambi? È il centro che lo prescrive? (Diana S.C).
– Funziona il Trikafta per il genotipo F508del e 711+5? Verrà approvato in Italia per queste mutazioni? (Monica F)
– F508del e 3199del6 può utilizzare Trikafta? Se sì, da che età si può somministrare? (Anna O.C.)
– Il mio bimbo ha una mutazione F508del e una 4015delA: rientra in terapia con Trikafta? (Rosita G).
– Il Trikafta può essere usato sulla mutazione N1303K? (Serena O.)
– Mia figlia di 9 anni ha mutazione F508del e R75X e dovrebbero rientrare in quelle suscettibili a trikafka. Avete avuto sperimentazioni su questa combinazione di mutazioni? (Chiara G)
– 4382delA e F508del entrambe allo stato eterozigote. A quale classe appartengono?
– Il Trikafta viene somministrato a tutti i ragazzi da 12 anni in su o si inizia con altre terapie come Orkambi? (Natalia C)
– Ho 70 anni e da 2 ho scoperto di avere la FC con mutazioni F508del e D1152H. Oltre alle patologie respiratorie, soffro di terribili mal di testa quotidiani. Sono stata operata per 2 volte alla sinusite presso l’ospedale di Brescia. Chiedo se il Trikafta potrebbe alleviare il mio mal di testa. (Silvana C.)
– I farmaci Kalydeco e Trikafta sono pediatrici? la mia nipotina di 7 anni assume Orkambi per F508del omozigote: con cosa potrebbe sostituirlo? Grazie. (Niko M.)
– Mio figlio con Orkambi ha avuto buoni risultati. (Mario M).
Il farmaco Trikafta® ha dimostrato buoni effetti clinici nei trial clinici di fase 3, sia nelle persone con la doppia mutazione F508del (omozigoti), sia in quelle con una unica mutazione F508del associata ad una mutazione definita come a funzione minima (1, 7). Quest’ultimo gruppo comprende circa 200 mutazioni, per le quali gli studi in vitro hanno dimostrato che farmaci noti, come il potenziatore ivacaftor (Kalydeco®), il correttore tezacaftor e l’associazione ivacaftor-tezacaftor (Symdeco®) non aumentano la funzione della proteina CFTR oltre il 10%. Queste mutazioni, come nel caso della mutazione F508del, si associano nelle persone con FC a un valore del cloro nel sudore maggiore di 86 mmol/l e a insufficienza pancreatica. Questo elenco di mutazioni è quello proposto dalla Vertex Pharmaceuticals per lo studio con Trikafta® (1). L’elenco è presente e consultabile sul sito della Fondazione (1). Comunque la richiesta se la propria mutazione appartiene o meno a questo gruppo deve essere rivolta ai medici del Centro, dove si è in cura.
Non sono i Centri che decidono a chi prescrivere un determinato farmaco, ma le agenzie regolatorie sui farmaci, come l’FDA (Food and Drug Administration) negli USA, l’EMA (European Medicines Agency) in Europa e l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) in Italia. Sulla base dei risultati degli studi clinici le agenzie autorizzano l’immissione in commercio di un farmaco secondo ben definite indicazioni. Nel caso del farmaco Trikafta®, la tripla combinazione di tezacaftor, elexacaftor e ivacaftor, FDA e EMA hanno concordemente autorizzato l’immissione in commercio per le persone di età uguale o superiore a 12 anni. Gli studi clinici citati hanno infatti arruolato persone con FC di queste età. Per le età inferiori si devono attendere i risultati degli studi clinici che valuteranno la sicurezza e l’efficacia del farmaco in queste età.
Entrambe le agenzie hanno autorizzato l’immissione in commercio del Trikafta® nelle persone che hanno la doppia mutazione F508del (omozigoti). Coloro che sono già in terapia con Orkambi® potranno perciò assumere il nuovo farmaco, che è stato dimostrato essere mediamente più vantaggioso (7). Per quanto riguarda invece le persone con una sola mutazione F508del (eterozigoti per la mutazione F508del), la FDA ha autorizzato l’immissione in commercio del farmaco per tutte le persone con una mutazione F508del accompagnata da una seconda mutazione qualsiasi. La decisione dell’EMA sembrerebbe diversa: ci attendiamo che l’agenzia europea si pronunci definitivamente, ma l’orientamento sembrerebbe essere quello di autorizzare l’immissione in commercio di Trikafta® nelle persone con una mutazione F508del accompagnata da una mutazione “a funzione minima” sul secondo allele. Questa indicazione è più restrittiva di quella della FDA negli USA: non sono incluse in questo gruppo le mutazioni di gating (classe III), le mutazioni a funzione residua (classe IV e V), cioè quelle che si associano a sufficiente digestione del cibo, le mutazioni rare a funzione non definita e quelle non identificate dal test genetico. Si attendono le decisioni definitive dell’EMA, sulla quale eserciteranno una azione di pressione le associazioni dei pazienti, agenzie di ricerca e società scientifiche europee per ottenere una autorizzazione all’immissione in commercio come quella già valida negli USA.
Dopo le decisioni definitive dell’EMA, l’AIFA ne accoglierà le indicazioni e, come tutte le altre agenzie nazionali europee, dovrà stabilire il prezzo del farmaco, contrattandolo con la casa farmaceutica produttrice (in questo caso la Vertex Pharmaceuticals) e dovrà stabilire se questo è uno di quelli a carico completo del Servizio Sanitario Nazionale Italiano (fascia A). Solo successivamente alle decisioni di AIFA il Centro FC potrà fare la prescrizione del nuovo farmaco, seguendone le indicazioni. Ciò avviene per tutti i farmaci: la prescrizione da parte del Centro deve seguire precise indicazioni, stabilite dalle agenzie dei farmaci internazionali e nazionali.
– È plausibile pensare che i benefici di Trikafta lo rendano un farmaco valido anche per i pazienti F508del omozigote con ipertensione portale/epatopatia? (Francesco H.)
Dallo studio di fase 3 con il Trikafta® nelle persone eterozigoti per la mutazione F508del, della durata di 6 mesi, non emergono effetti collaterali significativi (1). Solo due persone sospendono definitivamente la somministrazione del farmaco: una per un problema cutaneo e nel secondo caso per complicanze epatiche in presenza già di cirrosi. Un aumento degli enzimi epatici è stato rilevato nell’11% delle persone in trattamento con il farmaco e nel 4% delle persone che assumevano il placebo (1). Anche nel secondo studio, per il quale il Trikafta® è stato somministrato per 4 settimane a omozigoti per la mutazione F508del, è stata osservata una frequenza maggiore di elevazione degli enzimi epatici in chi assumeva il farmaco rispetto a coloro che assumevano il placebo (7). È possibile perciò che in coloro che hanno una malattia epatica si registri un aumento nel sangue degli enzimi epatici. I farmaci che fanno parte della combinazione Trikafta® sono metabolizzati a livello del fegato e ciò spiega perché vi può essere un risentimento epatico specie in chi ha già un problema in quest’organo e tanto più quanto la malattia epatica è avanzata, come nel caso della cirrosi epatica con o senza ipertensione portale. Si suggerisce in questi casi, come già è stato fatto per altri farmaci modulatori della proteina CFTR, di monitorare con attenzione la situazione epatica e di provare a dimezzare la dose del Trikfta®, verificandone l’effetto sul fegato. Dopo la commercializzazione questo aspetto andrà valutato con uno studio detto di fase 4 (post-marketing) anche per comprendere se si manterrà l’efficacia clinica del farmaco con dosi ridotte e in che misura possa verificarsi un peggioramento della situazione epatica anche con tali dosi.
– Nel monitoraggio dei pazienti che usano questi farmaci, si pone attenzione anche al livello di fluoro presente in queste molecole e il relativo assorbimento nel corpo? (Teresa P.)
Le schede dei farmaci modulatori per la proteina CFTR in commercio non riportano che questi contengono composti fluorati, né informazioni su possibili interferenze dei modulatori con i livelli di fluoro nel sangue o nei tessuti. Qualche studio in vitro ha riportato che il non funzionamento della proteina CFTR si associa a riduzione del pH e difetto di mineralizzazione dello smalto dentario, che è accentuato dall’esposizione ai fluoruri (8). I farmaci modulatori dovrebbero agire perciò ripristinando il pH e quindi potrebbero favorire la mineralizzazione dello smalto.
– C’è in previsione una sperimentazione di Trikafta sui bambini al di sotto dei 12 anni? (Laura V.)
Come per gli altri modulatori della proteina CFTR, dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco, saranno avviati studi per valutare la sua sicurezza ed efficacia anche dall’età di 6 agli 11 anni e poi dai 2 ai 5 anni. È già stato avviato ed è in fase di arruolamento lo studio della Vertex sul Trikafta® nei bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni. Seguirà poi anche quello in età inferiori.
– C’è correlazione tra età dei pazienti e risposta ai farmaci? In altri termini, sono i pazienti che hanno già un danno polmonare conclamato a non rispondere? (Andrea B)
I dati attualmente valutabili riguardano solo la variazione assoluta del FEV1 in % predetto, considerando un gruppo di età compresa tra i 12 ed i 17 anni rispetto a quello con persone di età superiore ai 18 anni e un gruppo di coloro che avevano un valore di FEV1 tra 70 e 90% predetto (malattia lieve) rispetto a coloro che avevano all’inclusione un valore compreso tra 40 e 70% predetto (malattia moderata). I due studi che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Trikafta® non hanno trovato differenze tra questi diversi gruppi e perciò non hanno dimostrato una correlazione tra età o gravità della malattia ed effetti del farmaco, ma questa informazione non è sufficiente per rispondere al quesito sollevato (1, 7). I dati sopra indicati infatti non riguardano coloro che hanno una malattia avanzata (FEV1< 40% predetto) e coloro che hanno una malattia lieve o molto lieve (FEV1> 90% predetto). Per il primo gruppo è possibile che si ricavi qualche informazione considerando quelle persone con malattia avanzata che stanno assumendo il farmaco per uso ex-compassionevole (in Italia questo programma è stato avviato da poco). Per poter rispondere al quesito bisognerà attendere la commercializzazione del farmaco e gli studi detti di fase 4 (post-marketing), che potranno analizzare se effettivamente la sicurezza e l’efficacia del farmaco è diversa in base all’età e alla gravità della malattia e potranno caratterizzare i “responders” e i “non responders” al farmaco.
– Quando pensate potrebbe essere esteso anche ad altri soggetti l’utilizzo del farmaco? (Chiara B.)
Per il problema dell’età si veda la risposta sopra. Se invece la domanda si riferisce all’indicazione, occorre ribadire che i farmaci di cui si sta parlando sono mutazione-specifici. Nel caso di Trikafta®, l’indicazione è solo per coloro che hanno la doppia mutazione F508del (omozigoti) o una sola mutazione F508del (eterozigoti) (9).
– Mio figlio prende Trikafta da 1 anno e mezzo con enormi benefici, iniziato in sperimentazione per doppia mutazione. Ho il terrore del Covid. Cosa succederebbe se dovesse essere ricoverato? Glielo darebbero? Avrebbero riguardi? (Alida P.)
Non ci sono ragioni per non somministrare un farmaco modulatore della proteina CFTR, compreso il Trikafta®, a coloro che avessero una infezione da Covid-19. Il vero problema è come decorre la malattia virale e se risponde o meno ai farmaci specifici. Al momento si sa che nella maggior parte delle persone con FC l’infezione da Covid-19 ha avuto un decorso lieve.
(Risposte a cura del dott. Cesare Braggion)
Riferimenti bibliografici e informazioni web
Middleton PG, Mall MA, Drevinek P, et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cysticfibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med 2019; 381:1809-1819; Mutazioni CFTR con funzione minima (minimal function), in Materiali informativi.
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Echi dal 18° Seminario di Primavera – Domande e Risposte PARTE I
Si è tenuto il 30 maggio il XVIII Seminario di primavera FFC, per la prima volta tramite webinar, in diretta streaming tramite Facebook e YouTube (https://www.fibrosicisticaricerca.it/diretta-seminario-2020/). Ha visto una larga partecipazione di volontari, familiari, persone con FC, sostenitori di vario profilo. Era organizzato con relazioni a tema, seguite da interazione con i partecipanti, che potevano inviare domande via web e avere risposte in diretta dai relatori. Per ragioni di tempo non è stato possibile affrontare in sede di Seminario le tante domande inviate, ma FFC si era impegnata a rispondere per altra via, rappresentata da una breve serie di commenti alle domande da pubblicare a puntate fino a Ferragosto. Essi contengono il testo delle domande (con le iniziali di chi le ha inviate), cui fanno seguito la risposte degli esperti. Le domande sono state raggruppate in modo che il loro contenuto converga su importanti temi di attualità; le risposte sono state date seguendo la modalità della sezione “Domande e Risposte” del sito FFC, vale a dire partire dal caso particolare per fornire informazioni e conoscenze scientifiche che siano di utilità generale. Ci sembra che così facendo si possa soddisfare quell’obiettivo di divulgazione scientifica che è la finalità fondamentale dell’evento del Seminario e più in generale una ragione fondante della comunicazione di questa Fondazione.
Le domande riguardano: 1. “Grandi temi: ricerca scientifica, organizzazione assistenziale, formazione, prevenzione” (prof. Gianni Mastella); 2. “I nuovi modulatori di CFTR” (Dr. Cesare Braggion).
A seguire, nelle prossime pubblicazioni : 3. “Mutazioni CFTR che non hanno ancora un farmaco”, con le risposte della dott. Laura Minicucci e dott. Graziella Borgo; 4. “Uno sguardo al futuro: gene editing e staminali in fibrosi cistica”, a cura della dott. Graziella Borgo. Infine: 5. “Pandemia Covid-19 e fibrosi cistica”; 6. “Attualità delle terapie tradizionali FC”, con gli interventi, rispettivamente, di dott. Roberto Buzzetti e prof. Giuseppe Magazzù.
Le priorità della ricerca scientifica
– In questo periodo di pandemia, la ricerca e le cure per la FC hanno dovuto arrestarsi oppure è stato possibile proseguire “normalmente”? (Chiara G)
– Non mi sembra di aver capito a che punto sia la ricerca sugli Ionofori, importanti poiché teoricamente adatti a tutte le mutazioni. (Giuseppe O)
– Come fare per donare i propri tessuti alla ricerca? (Giorgio C)
– Cosa ne pensate degli inibitori del proteasoma? (Sarah G)
– Come potrebbe essere potenziata la fase IV della ricerca clinica? (Chiara G)
– Oltre ai Micobatteri non tubercolari (NTM), quali altre infezioni polmonari sono considerate una priorità dalla Fondazione? (Silvia B)
Le priorità derivano dai bisogni che la fibrosi cistica fa emergere in riferimento alla definizione di possibili “terapie innovative”. È evidente che oggi c’è necessità di rinforzare terapie di radice rivolte alla causa della malattia: la proteina CFTR difettosa e il gene mutato che la determina. Il seminario è stato ricco di informazioni in tale direzione. Ma vi sono molte aree delle terapie sintomatiche, di cui i malati avranno ancora bisogno, che richiedono miglioramenti e innovazioni. L’emergenza Covid-19 ha rallentato un po’ l’attività di ricerca, che peraltro da più di un mese è ripresa anche con più tenacia ed entusiasmo. Qui ci soffermiamo su alcuni specifici quesiti posti in tema di ricerca FC.
– Inibitori del proteasoma. Il proteasoma è quel complesso di molecole proteiche che entro la cellula regola il controllo e la maturazione delle proteine di nuova sintesi, operata sulla base delle informazioni fornite dal gene (DNA) e dal suo messaggero (RNA). La proteina CFTR mutata subisce questo processo e viene eliminata dal proteasoma se riconosciuta inadatta a proseguire il percorso di maturazione. C’è una proteina centrale in questo sistema, chiamata ubiquitina, che funge da marcatore della proteina da eliminare. Questo processo può essere inibito da particolari sostanze se si intende salvare la proteina dalla degradazione per recuperarne in qualche misura la funzione. Questo è un terreno di studio che mira in particolare a recuperare la proteina CFTR-F508del, ma possibilmente anche altre proteine CFTR mutate.
– Ionofori. Questa strana parola si riferisce a piccole molecole che possono trasportare ioni attraverso la membrana cellulare imitando quanto fa la proteina-canale CFTR, che è parte integrante la struttura della membrana. Gli ioni in causa nella fibrosi cistica sono chiamati anioni, in quanto hanno carica elettrica negativa e sono particolarmente cloro (Cl–) e bicarbonato (HCO3–). Da alcuni anni si studiano queste piccole molecole, ricavabili dalla natura, in particolare da batteri, e chimicamente modificabili per eliminarne l’eventuale tossicità. Sono una possibile prospettiva terapeutica indipendente dalle mutazioni in causa, ma al momento sono ancora oggetto di ricerca di base.
– Micobatteri non tubercolari (NTM) e altri batteri multiresistenti. FFC ha puntato l’attenzione sugli NTM perché sono batteri che stanno emergendo con crescente frequenza come causa di infezione polmonare cronica in FC, sono difficili da trattare perché naturalmente resistenti alla maggior parte degli antibiotici e abbiamo in Italia competenze microbiologiche importanti in questo settore che merita reclutare. Il problema della multiresistenza ovviamente interessa parecchi altri batteri con cui la clinica FC si cimenta ogni giorno: questo è un terreno di ricerca che vede impegnati parecchi progetti di ricerca FFC in area microbiologica.
– Studi clinici di fase IV. Sono gli studi attuati con persone FC che assumono certe terapie, per conoscerne e confermarne i benefici, ma anche gli eventuali effetti indesiderati, nella vita reale e nel lungo tempo. Attualmente FFC sta organizzando un tale tipo di studio con gli oltre 200 malati FC italiani, con funzione respiratoria molto compromessa che sono da tempo in trattamento compassionevole con Trikafta. Bisogna superare parecchie difficoltà, sia di natura burocratico/normativa, ma anche di collaborazione con i centri che hanno in carico le persone malate.
– Studi ex vivo. Quando si parla di “donare i propri tessuti alla ricerca”, quello che ci viene in mente è che oggi è possibile conoscere molte cose studiando il comportamento in vitro di piccoli frammenti di epitelio nasale o rettale prelevati con modalità innocua dal malato (ex vivo appunto). In alcuni casi, studiando le cellule di un determinato malato si può capire se una certa terapia potrà aver beneficio in lui. Più in generale, gli studi su cellule ex vivo (anche con formazione di “organoidi” da staminali) possono consentire importanti acquisizioni sui meccanismi della malattia e sulle nuove possibilità di curarla. Chi fosse disposto a donare dovrebbe contattare il proprio centro di cura FC.
Innovazioni nelle modalità di presa in carico delle persone malate e famiglie
– Cosa si intende per telemedicina e come può essere applicata in Fibrosi Cistica? (Alessandra W.)
L’emergenza Covid-19 ha risvegliato l’attenzione al perfezionamento delle modalità assistenziali nei confronti delle persone con FC. Tradizionalmente i controlli clinici e il monitoraggio della malattia vengono fatti con visite ambulatoriali, integrate da esami e qualche ricovero ospedaliero; il tutto integrato, per quanto possibile, da contatti telefonici, con un ruolo pressochè marginale del medico di famiglia. Ora c’è bisogno di rivedere l’articolazione dell’assistenza al malato e alla famiglia, non riducendo l’organizzazione e l’impegno dei centri, ma arricchendola con il contributo del medico di casa, con cui i Centri dovrebbero trovare modalità dirette e personali di coinvolgimento, anche con iniziative formative. In questo si inserisce il ruolo della telemedicina. Attraverso un sistema di connessione telematica (speciali Applicazioni) è possibile che sia il Centro che il medico di casa ricevano informazioni periodiche o di emergenza dalla persona malata, utili a dare continuità e tempestività al flusso informativo: non solo informazioni sui sintomi ma anche dati strumentali vari (ad es. spirometria, ossimetria cutanea, glicemia, etc). Naturalmente, sono da attivare non solo sistemi tecnici informatici ma anche modalità interattive adeguate, che nulla tolgano al contatto diretto del malato con i medici e altri operatori sanitari ma lo arricchiscano di maggiore continuità e integrazione informativa. E questo pure richiede adeguato investimento di formazione.
La formazione degli operatori di cura e di ricerca
– Strategie a livello centrale per formazione e turnover dei medici dei centri? (Massimo C)
– Come potrebbero essere maggiormente sensibilizzate le persone nei confronti della ricerca? (Chiara G)
– Mi piace l’idea di formare i ricercatori di base nei confronti della clinica. (Antonio R)
Vi sono parecchie circostanze che incoraggiano a sviluppare iniziative formative e di aggiornamento per medici, operatori sanitari, ricercatori, tecnici. Dai Centri se ne stanno andando medici e altri operatori anziani, mentre stanno arrivando, o dovrebbero arrivare, giovani leve. Le conoscenze sulla FC e sulle modalità per curare e assistere i malati sono andate molto espandendosi negli ultimi anni. I ricercatori spesso non sono abbastanza consapevoli della realtà clinica delle persone malate, cui la loro ricerca è in definitiva rivolta. Ma anche i medici che si occupano di cura e assistenza spesso non conoscono come si muove la ricerca laboratoristica e cos’è che avanza nelle conoscenze di base, venendo così a mancare una interazione essenziale tra curanti e ricercatori; talora è carente anche la conoscenza metodologica su cui si basa l’acquisizione di evidenze di significato terapeutico in medicina. Bisognerebbe aggiungere che il bisogno formativo riguarderebbe primariamente anche le persone malate, i loro famigliari ma anche la popolazione generale. Questo è un vasto campo di investimento di energie nella medicina della cronicità, forse ancora poco riconosciuto come prioritario.
La prevenzione in fibrosi cistica
Riflessioni sulla prevenzione? (Paola F)
La prevenzione in una malattia genetica e cronica come la fibrosi cistica contempla vari momenti e diverse azioni.
La prevenzione primaria si riferisce alle azioni mirate a favorire la procreazione responsabile. C’è quindi il problema dello screening dei portatori sani del gene mutato (screening delle coppie). Questo non è solo un problema tecnico legato alla migliore e più efficiente modalità per identificare le mutazioni CFTR causanti malattia, ma include diffusa informazione/sensibilizzazione della popolazione, allestimento di adeguati servizi di consulenza genetica per favorire la comprensione del significato e delle conseguenze dei test.
Vi è poi la prevenzione secondaria, che implica soprattutto la diagnosi precoce: lo screening neonatale FC è mirato a realizzare interventi precoci atti a prevenire danni organici che possono compromettere il processo di salute negli anni a venire. È prevenzione, orientata a reclutare tutte le potenzialità di salute dell’organismo, ogni pratica terapeutica, fisioterapica, alimentare e di stile di vita che su queste potenzialità fa conto. Rientrano in questo anche i controlli e il monitoraggio clinico che assicuri tempestività di intervento di fronte al primo emergere di deviazioni dallo stato di salute abituale. Naturalmente le vaccinazioni rientrano a pieno titolo in questa orbita. Se poi la domanda si riferisse specificamente alla prevenzione del contagio da Coronavirus, le persone con FC sono raccomandate di seguire le norme generali in vigore per tutta la popolazione, norme peraltro che queste persone già seguono abitualmente.
Vi sarebbe anche una prevenzione terziaria, mirata a mettere in atto tutti gli accorgimenti possibili per evitare ricadute o aggravamenti di una complicanza che abbia ricevuto adeguato trattamento (si pensi tipicamente al trapianto polmonare).
(Risposte a cura del prof. Gianni Mastella)
Effetti clinici dei modulatori della proteina CFTR e in particolare di Trikafta
– Quale è l’effetto dei nuovi farmaci correttori/potenziatori sulle infezioni polmonari? In particolare c’è anche una riduzione delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa? (Fiorentina A., Barbara L.)
Lo studio con Trikafta® nelle persone con F508del e una mutazione a funzione minima ha dimostrato una riduzione del 63% della frequenza delle esacerbazioni polmonari: si tratta della riduzione più consistente ottenuta fino ad ora con i farmaci modulatori della proteina CFTR (1-4). Il termine esacerbazioni polmonari è equivalente al termine infezioni polmonari: si tratta di eventi, caratterizzati da un aumento dei sintomi, come tosse, fiato corto ed espettorazione, che si accompagnano ad un risentimento generale, con febbre, perdita di appetito, astenia. Nella maggior parte dei casi ciò è prodotto da un aumento del numero di colonie dei batteri già presenti cronicamente nelle vie aeree. Le persone arruolate nello studio avevano un’età uguale o maggiore di 12 anni: nell’età adolescenziale e adulta Pseudomonas aeruginosa è la specie batterica tra le più frequenti che si trovano nelle vie aeree. Possiamo perciò derivare dai risultati dello studio che anche le infezioni polmonari da Pseudomonas aeruginosa si riducevano in rapporto alla terapia con il farmaco modulatore della proteina CFTR. L’effetto di riduzione della frequenza delle infezioni polmonari, comprese quelle da Pseudomonas aeruginosa, è stato dimostrato anche per gli altri farmaci modulatori della proteina CFTR, come Kalydeco®, Orkambi® e Symdeco®, anche se l’effetto è stato inferiore a quello prodotto da Trikafta® (2-4).
– Nei pazienti di sesso maschile che assumono modulari/correttori è stato analizzato l’impatto sulla sterilità e, se si, cosa si osserva? In particolare effetti di Trikafta ? (Silvia DA, Giuseppina L, Luisa L)
La sterilità maschile in fibrosi cistica è legata più comunemente a una agenesia congenita dei vasi deferenti. Questi ultimi sono piccoli condotti, che possono essere assenti o atrofici: ciò impedisce il passaggio degli spermatozoi dai testicoli all’esterno. Quest’alterazione, prodotta dal difetto della proteina CFTR, si manifesta già durante l’epoca fetale ed è presente come un’anomalia anatomica ben definita già alla nascita (5). Trattandosi di un danno anatomico consolidato e permanente, i farmaci modulatori della proteina CFTR non possono agire ripristinando la pervietà dei vasi deferenti.
– Con un’insufficienza pancreatica grave, può essere che questa cambi con il tempo e il pancreas riprenda a funzionare in maniera sufficiente? (Ottavia C)
Conosciamo ancora poco di ciò che avviene nel pancreas in rapporto alla terapia con i modulatori della proteina CFTR: la sua funzione è piuttosto difficile da studiare. Tutti i farmaci modulatori della proteina CFTR hanno prodotto peraltro un evidente miglioramento dello stato nutrizionale. Ciò è stato attribuito anche al miglioramento della digestione del cibo. È stato dimostrato che il potenziatore Kalydeco® si associava a una riduzione dell’acidità nel duodeno, prodotta da un aumento dei bicarbonati, in parte provenienti dal pancreas e in parte dalle cellule intestinali (il difetto della proteina CFTR comporta un difetto di trasporto non solo del cloro ma anche dei bicarbonati) (6). L’ambiente meno acido favorisce una maggior efficacia degli enzimi pancreatici introdotti con il cibo, ottenendo perciò una migliore digestione del cibo.
In via puramente teorica si può ipotizzare un effetto benefico sul pancreas almeno in una parte dei casi destinati ad avere insufficienza pancreatica completa, poiché il pancreas conserva spesso nei primi mesi di vita degli acini ancora funzionanti. Non è escluso quindi, ma è da dimostrare, che i modulatori della proteina CFTR agiscano anche sul pancreas, o meglio su qualche parte di esso, che conserva ancora una parte di funzione. Le mutazioni di classe I, II e III del gene CFTR agiscono sul pancreas producendo una sua evoluzione fibrosa e una sostituzione di tessuto pancreatico con tessuto adiposo: ciò avviene precocemente durante la vita fetale, ma potrebbe proseguire anche successivamente alla nascita. Se i farmaci fossero assunti in tenera età o addirittura durante la vita fetale vi sarebbe dunque la possibilità che l’effetto sul pancreas e sulla digestione del cibo siano maggiori, recuperando parte della funzione. Questi sono aspetti della terapia che sono ancora poco compresi e che meritano studi ad hoc in futuro.
Trikafta: quando e come
– La Fondazione può trovare la modalità affinchè il Trikafta possa essere somministrato ad altri pazienti senza aspettare che diventino compassionevoli? (FM)
– Perchè alla stregua dei comprovati miglioramenti non dare da subito la cura sapendo quanto velocemente avvengono gli aggravamenti? (Franca M)
– Vorrei sapere a che punto è l’approvazione del farmaco Trikafta da parte dell’EMA e se la comunità scientifica e i familiari/sostenitori possono fare qualcosa per ridurre i tempi di attesa (Giuseppina L)
– Quando sarà possibile avere Trikafta per tutti superando così i soliti paletti economici? (Marco M)
– Per favore facciamo pressioni su AIFA perchè autorizzi i farmaci già disponibili! (Giulia L)
– PerchèTrikafta non viene esteso, in attesa di approvazione, anche a pazienti di età avanzata? Perchè aspettare aggravamenti incurabili? Perché EMA ha chiesto chiarimenti a VERTEX facendo slittare l’approvazione a fine anno? Senza contare i tempi di approvazione dell’AIFA. (Franca M)
– Leggiamo di una fase di analisi costi/benefici su farmaci (Trikafta) definiti “modificatori della vita” ma che, nella realtà per molti si rivelano “salva vita”. In FC risulta rischioso “contabilizzare” il respiro. Perchè non azzerare questi tempi poco propedeutici alle finalità del farmaco? Grazie.
( Massimo DP)
Tutte queste sollecitazioni sono molto comprensibili. Occorre certamente velocizzare i processi di autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco Trikafta®, ma non si possono saltare questi passaggi. Bisogna comprendere almeno due passaggi nel percorso di un farmaco prima di ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio e la sua commercializzazione. C’è bisogno che si pronuncino organi pubblici indipendenti che hanno l’obiettivo di verificare se un farmaco ha raggiunto i criteri di efficacia e di sicurezza per essere immesso in commercio e se esso viene prodotto rispettando tutte le norme di sicurezza a garanzia di chi dovrà assumerlo.
Questo ruolo è svolto dalle agenzie dei farmaci, come FDA (Food and Drug Administration) negli USA, EMA (European Medicines Agency) in Europa, AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) in Italia. La loro è perciò una funzione di controllo e di garanzia, indispensabile perché a protezione dei consumatori. Le agenzie dei singoli stati, come l’AIFA, hanno anche la funzione di stabilire il prezzo di un farmaco che, di fatto, rappresenta un compromesso essenzialmente tra ciò che chiede l’azienda produttrice, per coprire i costi per la ricerca, i costi di produzione e ottenerne un profitto, il suo valore reale per il profilo benefici/rischi e la capacità di uno stato di sostenerne i costi. Entrambe le questioni sono complesse, cruciali e hanno bisogno di un certo tempo. Sapendo ciò, gli organi regolatori nazionali e le aziende farmaceutiche si accordano in modo che, nel lasso di tempo che precede l’autorizzazione all’immissione in commercio, il farmaco possa essere assegnato gratuitamente a quelle persone che ne possono trarre beneficio ma sono in una condizione “critica” ed avanzata di malattia, per la quale non è prudente attendere ulteriormente (ciò è definito “uso ex-compassionevole” di un farmaco).
Per quanto riguarda il Trikafta®, i dati della ricerca clinica sottolineano che nelle condizioni sperimentali tipiche della ricerca clinica di fase 3, i risultati ottenuti sono da considerarsi buoni. Sulla base di questi risultati si può dedurre che il farmaco potrà avere un impatto positivo su molte persone con FC e le caratteristiche genetiche per le quali il farmaco è stato prodotto. Le tre organizzazioni attive nella comunità italiana della fibrosi cistica, la Fondazione Italiana per la Ricerca in Fibrosi Cistica (FFC), la Lega Italiana Fibrosi Cistica (LIFC) e la Società Italiana per lo studio della Fibrosi Cistica (SIFC) interverranno certamente sugli enti preposti per far si che i tempi di approvazione siano i più celeri possibili.
Occorre anche tenere presente che il vero ruolo di un farmaco si potrà ben comprendere quando esso sarà prescritto liberamente a tutte le persone a cui è indicato, quando cioè verrà somministrato nelle condizioni di vita reale (non sperimentale) e per un tempo abbastanza lungo per comprendere se la sua sicurezza ed efficacia si mantengono inalterate o meno nel tempo, se interferisce con altri farmaci o produce effetti positivi o negativi su organi diversi da quelli studiati in fase di pre-commercializzazione. La ricerca clinica di fase IV (post-marketing) ha proprio lo scopo di verificare ciò.
Trikafta: per quali mutazioni?
– Dal momento che verrà approvato Trikafta sarà applicato a tutti i pazienti con mutazioni rispondenti oppure ci sarà una scelta dei pazienti da parte dei vari centri in base alla sua situazione polmonare? (Susy P.)
– Sembrava che la validità di Trikafta si estendesse a tutti i casi di mutazione del F508 eterozigote (cioè su un solo allele) e non necessariamente ad una sottoclasse dell’altra mutazione. Può chiarire? (Stefano C.)
– Perché a mia figlia 17enne non è ancora stato somministrazione del Trikafta essendo etorozigote con una mutazione F508del. Chi stabilisce a chi somministrato e a chi no, e perché? (Michela DA)
– Quindi mutazione F508del/ R347P in bimba di 7 anni può entrare nel trial con Orkambi? È il centro che lo prescrive? (Diana S.C).
– Funziona il Trikafta per il genotipo F508del e 711+5? Verrà approvato in Italia per queste mutazioni? (Monica F)
– F508del e 3199del6 può utilizzare Trikafta? Se sì, da che età si può somministrare? (Anna O.C.)
– Il mio bimbo ha una mutazione F508del e una 4015delA: rientra in terapia con Trikafta? (Rosita G).
– Il Trikafta può essere usato sulla mutazione N1303K? (Serena O.)
– Mia figlia di 9 anni ha mutazione F508del e R75X e dovrebbero rientrare in quelle suscettibili a trikafka. Avete avuto sperimentazioni su questa combinazione di mutazioni? (Chiara G)
– 4382delA e F508del entrambe allo stato eterozigote. A quale classe appartengono?
– Il Trikafta viene somministrato a tutti i ragazzi da 12 anni in su o si inizia con altre terapie come Orkambi? (Natalia C)
– Ho 70 anni e da 2 ho scoperto di avere la FC con mutazioni F508del e D1152H. Oltre alle patologie respiratorie, soffro di terribili mal di testa quotidiani. Sono stata operata per 2 volte alla sinusite presso l’ospedale di Brescia. Chiedo se il Trikafta potrebbe alleviare il mio mal di testa. (Silvana C.)
– I farmaci Kalydeco e Trikafta sono pediatrici? la mia nipotina di 7 anni assume Orkambi per F508del omozigote: con cosa potrebbe sostituirlo? Grazie. (Niko M.)
– Mio figlio con Orkambi ha avuto buoni risultati. (Mario M).
Il farmaco Trikafta® ha dimostrato buoni effetti clinici nei trial clinici di fase 3, sia nelle persone con la doppia mutazione F508del (omozigoti), sia in quelle con una unica mutazione F508del associata ad una mutazione definita come a funzione minima (1, 7). Quest’ultimo gruppo comprende circa 200 mutazioni, per le quali gli studi in vitro hanno dimostrato che farmaci noti, come il potenziatore ivacaftor (Kalydeco®), il correttore tezacaftor e l’associazione ivacaftor-tezacaftor (Symdeco®) non aumentano la funzione della proteina CFTR oltre il 10%. Queste mutazioni, come nel caso della mutazione F508del, si associano nelle persone con FC a un valore del cloro nel sudore maggiore di 86 mmol/l e a insufficienza pancreatica. Questo elenco di mutazioni è quello proposto dalla Vertex Pharmaceuticals per lo studio con Trikafta® (1). L’elenco è presente e consultabile sul sito della Fondazione (1). Comunque la richiesta se la propria mutazione appartiene o meno a questo gruppo deve essere rivolta ai medici del Centro, dove si è in cura.
Non sono i Centri che decidono a chi prescrivere un determinato farmaco, ma le agenzie regolatorie sui farmaci, come l’FDA (Food and Drug Administration) negli USA, l’EMA (European Medicines Agency) in Europa e l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) in Italia. Sulla base dei risultati degli studi clinici le agenzie autorizzano l’immissione in commercio di un farmaco secondo ben definite indicazioni. Nel caso del farmaco Trikafta®, la tripla combinazione di tezacaftor, elexacaftor e ivacaftor, FDA e EMA hanno concordemente autorizzato l’immissione in commercio per le persone di età uguale o superiore a 12 anni. Gli studi clinici citati hanno infatti arruolato persone con FC di queste età. Per le età inferiori si devono attendere i risultati degli studi clinici che valuteranno la sicurezza e l’efficacia del farmaco in queste età.
Entrambe le agenzie hanno autorizzato l’immissione in commercio del Trikafta® nelle persone che hanno la doppia mutazione F508del (omozigoti). Coloro che sono già in terapia con Orkambi® potranno perciò assumere il nuovo farmaco, che è stato dimostrato essere mediamente più vantaggioso (7). Per quanto riguarda invece le persone con una sola mutazione F508del (eterozigoti per la mutazione F508del), la FDA ha autorizzato l’immissione in commercio del farmaco per tutte le persone con una mutazione F508del accompagnata da una seconda mutazione qualsiasi. La decisione dell’EMA sembrerebbe diversa: ci attendiamo che l’agenzia europea si pronunci definitivamente, ma l’orientamento sembrerebbe essere quello di autorizzare l’immissione in commercio di Trikafta® nelle persone con una mutazione F508del accompagnata da una mutazione “a funzione minima” sul secondo allele. Questa indicazione è più restrittiva di quella della FDA negli USA: non sono incluse in questo gruppo le mutazioni di gating (classe III), le mutazioni a funzione residua (classe IV e V), cioè quelle che si associano a sufficiente digestione del cibo, le mutazioni rare a funzione non definita e quelle non identificate dal test genetico. Si attendono le decisioni definitive dell’EMA, sulla quale eserciteranno una azione di pressione le associazioni dei pazienti, agenzie di ricerca e società scientifiche europee per ottenere una autorizzazione all’immissione in commercio come quella già valida negli USA.
Dopo le decisioni definitive dell’EMA, l’AIFA ne accoglierà le indicazioni e, come tutte le altre agenzie nazionali europee, dovrà stabilire il prezzo del farmaco, contrattandolo con la casa farmaceutica produttrice (in questo caso la Vertex Pharmaceuticals) e dovrà stabilire se questo è uno di quelli a carico completo del Servizio Sanitario Nazionale Italiano (fascia A). Solo successivamente alle decisioni di AIFA il Centro FC potrà fare la prescrizione del nuovo farmaco, seguendone le indicazioni. Ciò avviene per tutti i farmaci: la prescrizione da parte del Centro deve seguire precise indicazioni, stabilite dalle agenzie dei farmaci internazionali e nazionali.
– È plausibile pensare che i benefici di Trikafta lo rendano un farmaco valido anche per i pazienti F508del omozigote con ipertensione portale/epatopatia? (Francesco H.)
Dallo studio di fase 3 con il Trikafta® nelle persone eterozigoti per la mutazione F508del, della durata di 6 mesi, non emergono effetti collaterali significativi (1). Solo due persone sospendono definitivamente la somministrazione del farmaco: una per un problema cutaneo e nel secondo caso per complicanze epatiche in presenza già di cirrosi. Un aumento degli enzimi epatici è stato rilevato nell’11% delle persone in trattamento con il farmaco e nel 4% delle persone che assumevano il placebo (1). Anche nel secondo studio, per il quale il Trikafta® è stato somministrato per 4 settimane a omozigoti per la mutazione F508del, è stata osservata una frequenza maggiore di elevazione degli enzimi epatici in chi assumeva il farmaco rispetto a coloro che assumevano il placebo (7). È possibile perciò che in coloro che hanno una malattia epatica si registri un aumento nel sangue degli enzimi epatici. I farmaci che fanno parte della combinazione Trikafta® sono metabolizzati a livello del fegato e ciò spiega perché vi può essere un risentimento epatico specie in chi ha già un problema in quest’organo e tanto più quanto la malattia epatica è avanzata, come nel caso della cirrosi epatica con o senza ipertensione portale. Si suggerisce in questi casi, come già è stato fatto per altri farmaci modulatori della proteina CFTR, di monitorare con attenzione la situazione epatica e di provare a dimezzare la dose del Trikfta®, verificandone l’effetto sul fegato. Dopo la commercializzazione questo aspetto andrà valutato con uno studio detto di fase 4 (post-marketing) anche per comprendere se si manterrà l’efficacia clinica del farmaco con dosi ridotte e in che misura possa verificarsi un peggioramento della situazione epatica anche con tali dosi.
– Nel monitoraggio dei pazienti che usano questi farmaci, si pone attenzione anche al livello di fluoro presente in queste molecole e il relativo assorbimento nel corpo? (Teresa P.)
Le schede dei farmaci modulatori per la proteina CFTR in commercio non riportano che questi contengono composti fluorati, né informazioni su possibili interferenze dei modulatori con i livelli di fluoro nel sangue o nei tessuti. Qualche studio in vitro ha riportato che il non funzionamento della proteina CFTR si associa a riduzione del pH e difetto di mineralizzazione dello smalto dentario, che è accentuato dall’esposizione ai fluoruri (8). I farmaci modulatori dovrebbero agire perciò ripristinando il pH e quindi potrebbero favorire la mineralizzazione dello smalto.
– C’è in previsione una sperimentazione di Trikafta sui bambini al di sotto dei 12 anni? (Laura V.)
Come per gli altri modulatori della proteina CFTR, dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco, saranno avviati studi per valutare la sua sicurezza ed efficacia anche dall’età di 6 agli 11 anni e poi dai 2 ai 5 anni. È già stato avviato ed è in fase di arruolamento lo studio della Vertex sul Trikafta® nei bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni. Seguirà poi anche quello in età inferiori.
– C’è correlazione tra età dei pazienti e risposta ai farmaci? In altri termini, sono i pazienti che hanno già un danno polmonare conclamato a non rispondere? (Andrea B)
I dati attualmente valutabili riguardano solo la variazione assoluta del FEV1 in % predetto, considerando un gruppo di età compresa tra i 12 ed i 17 anni rispetto a quello con persone di età superiore ai 18 anni e un gruppo di coloro che avevano un valore di FEV1 tra 70 e 90% predetto (malattia lieve) rispetto a coloro che avevano all’inclusione un valore compreso tra 40 e 70% predetto (malattia moderata). I due studi che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Trikafta® non hanno trovato differenze tra questi diversi gruppi e perciò non hanno dimostrato una correlazione tra età o gravità della malattia ed effetti del farmaco, ma questa informazione non è sufficiente per rispondere al quesito sollevato (1, 7). I dati sopra indicati infatti non riguardano coloro che hanno una malattia avanzata (FEV1< 40% predetto) e coloro che hanno una malattia lieve o molto lieve (FEV1> 90% predetto). Per il primo gruppo è possibile che si ricavi qualche informazione considerando quelle persone con malattia avanzata che stanno assumendo il farmaco per uso ex-compassionevole (in Italia questo programma è stato avviato da poco). Per poter rispondere al quesito bisognerà attendere la commercializzazione del farmaco e gli studi detti di fase 4 (post-marketing), che potranno analizzare se effettivamente la sicurezza e l’efficacia del farmaco è diversa in base all’età e alla gravità della malattia e potranno caratterizzare i “responders” e i “non responders” al farmaco.
– Quando pensate potrebbe essere esteso anche ad altri soggetti l’utilizzo del farmaco? (Chiara B.)
Per il problema dell’età si veda la risposta sopra. Se invece la domanda si riferisce all’indicazione, occorre ribadire che i farmaci di cui si sta parlando sono mutazione-specifici. Nel caso di Trikafta®, l’indicazione è solo per coloro che hanno la doppia mutazione F508del (omozigoti) o una sola mutazione F508del (eterozigoti) (9).
– Mio figlio prende Trikafta da 1 anno e mezzo con enormi benefici, iniziato in sperimentazione per doppia mutazione. Ho il terrore del Covid. Cosa succederebbe se dovesse essere ricoverato? Glielo darebbero? Avrebbero riguardi? (Alida P.)
Non ci sono ragioni per non somministrare un farmaco modulatore della proteina CFTR, compreso il Trikafta®, a coloro che avessero una infezione da Covid-19. Il vero problema è come decorre la malattia virale e se risponde o meno ai farmaci specifici. Al momento si sa che nella maggior parte delle persone con FC l’infezione da Covid-19 ha avuto un decorso lieve.
(Risposte a cura del dott. Cesare Braggion)
Riferimenti bibliografici e informazioni web