Salve volevo sapere per le mutazioni stop W1282X/L1077P a che punto fosse la ricerca e se eventualmente si sanno le tempistiche grazie.
Per la mutazione L1077P la via del trattamento farmacologico, pur non essendo scontata, è forse quella che fa intravedere un traguardo più vicino. Descriviamo brevemente le tappe di questo percorso. Gli enti che decidono per quali mutazioni siano prescrivibili i farmaci modulatori oggi in commercio sono negli USA la FDA (Food and Drug Administration), in Europa EMA (European Medicine Agency), cui in Italia segue AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). EMA approva la prescrizione di un modulatore solo se, oltre che in laboratorio, il farmaco è stato sperimentato direttamente anche nel malato. FDA valuta che possano essere sufficienti anche alcune prove di laboratorio eseguite su colture di cellule di origine anche non umana. Le ragioni sottostanti sono descritte molto chiaramente in questa recente risposta di Carlo Castellani su questa rubrica.
Basandosi sui risultati ottenuti in laboratorio, FDA ha approvato da tempo la prescrizione del modulatore Kaftrio per una lista di 177 mutazioni con vario meccanismo d’azione (sono prevalentemente mutazioni missenso come L1077P, non sono incluse mutazioni stop come W1282X). EMA non ritiene sufficienti come prove di efficacia e sicurezza questi risultati, quindi queste mutazioni in Europa sono ancora orfane di cura. Nella lista delle 177 di FDA è compresa L1077P, ma perché sia prescrivibile in Europa e poi in Italia dovremmo attenderci un cambiamento della posizione di EMA. Il problema è molto dibattuto a livello scientifico internazionale e FFC Ricerca partecipa attivamente ai tentativi di trovare una soluzione, che può passare anche attraverso la realizzazione di studi clinici che confermino l’efficacia del farmaco studiato in laboratorio. In particolare è interessante uno studio condotto in Francia in cui si ricorre alla prescrizione “in compassionevole” di Kaftrio a soggetti con malattia avanzata e un genotipo non trattabile con questo modulatore secondo i criteri EMA. I dati finora pubblicati (si può leggere qui) indicano che dopo 4-6 settimane di trattamento circa uno su due di 84 soggetti inclusi mostra una risposta clinica positiva a Kaftrio.
Altre ipotesi per uno sblocco dell’attuale situazione sono dettagliate sempre nella risposta citata sopra.
La mutazione W1282X è una mutazione stop, per le quali la ricerca di una soluzione è ancora in corso. La sperimentazione clinica del composto ELX-02 è stata sospesa perché la molecola non è risultata sufficientemente efficace nello studio di fase II: ne abbiamo parlato qui. Non si sa quali saranno le prossime mosse di Eloxx Pharmaceuticals e Cystic Fibrosis Foundation che ne avevano finanziato lo sviluppo. Sul versante italiano, un gruppo multidisciplinare di ricercatori dell’Università di Palermo ha messo a punto tre molecole con buona attività anti-stop nelle prove in vitro. Sono state brevettate e trasferite a un’azienda farmaceutica dedicata al loro sviluppo e trasformazione in farmaco. Si può leggere un approfondimento sulla brochure del nostro XX Seminario di primavera (qui da pagina 18). Nella nostra prossima Convention dei ricercatori in fibrosi cistica (Verona, 23-25 novembre 2023 – qui a breve tutte le informazioni) saranno presentati i risultati di questi test in vivo, su modelli animali e altri sistemi modello (progetto FFC#6/2020).
Trattare le mutazioni stop con un farmaco non è l’unica via. L’altro approccio si basa sull’uso dell’RNA messaggero (mRNA), l’acido nucleico che deriva dal DNA e contiene la sequenza codificante per la sintesi della proteina CFTR. La presenza di una mutazione stop sul DNA fa sì che venga prodotto un mRNA troncato. Si vuole perciò introdurre nella cellula un mRNA con sequenza normale perché produca una proteina normale. Ci sono due studi in corso con quest’obiettivo, entrambi in fase 1 (vale a dire sperimentazione di tollerabilità e sicurezza in numero ristretto di pazienti). Il primo riguarda il composto chiamato VX-552, che è mRNA con sequenza normale di CFTR, da usare per via inalatoria: è un progetto condotto da Vertex Pharmaceuticals e Therapeutics Development Network (TDN). Nel secondo progetto l’mRNA da somministrare sempre per via inalatoria è chiamato LUNAR-CF. I finanziatori sono la Cystic Fibrosi Foundation e l’industria Arcturus Therapeutics.
Un progetto italiano promosso da FFC Ricerca studia se sia possibile correggere (editing) il nucleotide che dà il segnale di stop al RNA messaggero. Anche i risultati di questo progetto (FFC#5/2021) verranno presentati in occasione della nostra Convention.
Un’altra linea importante di ricerca mira a intervenire non sull’mRNA, ma direttamente sul DNA del gene CFTR. Oggi il sistema di correzione (“taglia e cuci” CRISPR-Cas) ha fatto molti progressi e permette di agire in maniera molto precisa sulla mutazione (in teoria qualsiasi mutazione) presente nel DNA. Rimane da identificare quale sia il sistema più efficiente per trasportare le tecnologie di correzione all’interno del nucleo della cellula da trattare. È dedicato a questo tema il progetto strategico FFC Ricerca GenDel-CF (qui alcuni dettagli) condotto in collaborazione con centri di eccellenza internazionali.
Per tutti questi progetti che maneggiano mRNA o DNA rimane la domanda cruciale sui tempi necessari per il passaggio a una larga sperimentazione clinica. La molecola di RNA, venuta alla ribalta scientifica grazie alla sua applicazione nei vaccini anti-Covid 19, mostra caratteristiche particolari che per il momento sembrano suggerire tempi più brevi rispetto agli interventi sul DNA. Che si tratti di mRNA o di DNA, a supporto di ragionevoli speranze di successo vi è la vastità dello sforzo scientifico, cui concorrono con spirito di collaborazione e ingenti fondi un grande numero di Paesi. Progetto dopo progetto viene raccolta un’incredibile mole di conoscenze che darà i suoi frutti.
