Buonasera, avevo già scritto tempo fa relativamente al fatto di essere stati chiamati direttamente per effettuare il test del sudore a fronte di un solo screening neonatale (che poi abbiamo scoperto avere un risultato IRT 191.2). Da allora abbiamo fatto ben 3 test del sudore (la bambina non aveva sudato abbastanza) e uno del DNA.
All’ultimo test del sudore, l’esito è stato di 24 in un braccio e 26 in un altro. Mi hanno detto che la bimba è “completamente negativa”. Nemmeno col dubbio, ma assolutamente negativa, ma non si spiegano come dal test del DNA risulta che la bimba presenta due mutazioni del gene, di cui una delle due molto molto blanda. Ci hanno detto che per essere certi se la bimba era malata o meno dovevano fare un nuovo prelievo alla bimba, uno a me e uno alla mamma.
A questo punto ho chiesto di farlo fare anche all’altra mia figlia che spesso presenta tosse con catarro ma sta comunque molto molto bene, tra l’altro più volte fatta visitare e ci dicono sempre che ha le vie respiratorie libere e sta bene. Ci sono arrivati i test genetici e risultiamo io portatore sano della modifica F508del, mia moglie portatrice sana della modifica D1152H. Ci hanno spiegato che la negatività del test del sudore poteva essere dovuta al fatto che al momento sta funzionando tutto nella bambina e che quindi nonostante abbia la fibrosi, al momento non si sta manifestando (premetto che ancora dobbiamo ricoverarla per i controlli specifici) .
La bambina sembra stare molto bene. Non so se possa essere un effetto, ma già alla nascita presentava muco nel naso che non le è mai passato, giornalmente lo aspiriamo delicatamente dopo un lavaggetto con fisiologica, non ha colpi di tosse, molto pochi (secondo me più dovuti al fatto che le va la saliva di traverso), ma fa diversi starnuti.
Una cosa mi fa davvero arrabbiare, abbiamo fatto test del DNA pagato profumatamente, che scongiura malattie rare del tipo 1 su 200000 e per la fibrosi nessuno ci ha mai detto o informato di nulla. Posso capire con il primo figlio (perché nessuno sa che hai intenzione di averne), ma dalla nascita del primo mi sarei aspettato (vedendo la frequenza elevata di portatori sani in Italia sono 1 su 25) che quanto meno ci avessero detto o dato queste informazioni qualora avessimo voluto avere altri figli. Trovarsi di fronte a queste realtà senza che nessuno (ginecologo, medici, dottori ecc.) abbia mai aperto bocca su questa malattia che disconoscevo è un’ angoscia.
Le mie domande sono:
1) Gli esami del sudore, test genetici, sono fatti dietro corrispettivo? Mi spiego meglio, la struttura che manda questi campioni ad elaborare, prende qualcosa dal numero di campioni inviati?
2) Come può essere che un esame del sudore ASSOLUTAMENTE negativo come mi ha detto il dottore della struttura, possa poi concretizzarsi con un esame del DNA che presenta addirittura due modifiche del gene (se pur una come detto da loro, molto molto blanda)?
3) Nel certificato di consulenza vedo che la bimba è stata diagnosticata come caso CFSPID e cercando il significato ho trovato (anche leggendo sul vostro sito) che “I bambini risultati positivi allo screening neonatale per fibrosi cistica vengono definiti CFSPID se presentano test del sudore borderline o test del sudore negativo ma in presenza di due mutazioni di CFTR che non sono entrambe CF-Causing, cioè chiaramente associate a diagnosi certa di fibrosi”. Stando ai dati riportati, che probabilità ci sono che la mutazione D1152H funga da mutazione benigna e quindi innocua? Leggevo anche che i livelli di tripsina così alti è più facile si abbiano in casi di portatori.
4) Se eventualmente D1152H fosse mutazione benigna, c’è il rischio futuro che si trasformi comunque in malattia? Cosa ci dobbiamo aspettare da questo tipo di malattia, come si prospetta la vita di mia figlia? I dottori mi hanno spiegato che nella fibrosi la malattia prende il corso della modifica più lieve e che stando alle modifiche presenti nella bimba, potrebbe o meno avere sintomi o qualora li dovesse avere dovrebbero essere sintomi leggeri.
5) Sto leggendo da diversi mesi sulla possibile “cura” tramite l’editing genomico con il metodo CRISPR-CAS9. Volevo chiedere se sarà una cosa possibile. Che tempi si prospettano per poter provare a curare i malati di fibrosi stroncando il tutto alla fonte (ho letto che sono iniziate sperimentazioni sull’uomo con questa tecnica anche per quanto riguarda il Parkinson)?
Grazie mille del tempo concesso, cordiali saluti.
Prima di rispondere, vorremmo fare una premessa doverosa per tutti coloro che ci scrivono. Lo scopo della rubrica “Domande-Risposte” di questo sito non è mettere a disposizione un esperto che risponde alla domanda strettamente personale e alla descrizione di una vicenda che si sviluppa nel tempo, bensì affrontare temi di carattere generale che possano riguardare tutti i genitori di bambini FC e i problemi legati alla FC.
Per questo motivo, quando i quesiti espongono problemi molto individuali e complessi (come in questo caso), cerchiamo di sintetizzare la domanda e di dare una risposta in cui siano messi in rilievo solo le questioni che possono interessare il maggior numero di utenti e non solo il singolo.
Detto questo, andremo per punti cercando di fare un po’ di chiarezza.
Il percorso di screening neonatale
Il test di screening neonatale per la fibrosi cistica è obbligatorio su tutto il territorio italiano ed è finanziato dal Sistema Sanitario Nazionale, che provvede a tutti gli impegni economici a esso correlati. La messa in atto della procedura per la realizzazione dello screening stesso e la scelta del protocollo da utilizzare sono affidati a ogni singola regione, ma è prevista comunque la centralizzazione delle procedure diagnostiche. Questo comporta il carico per la famiglia di percorrere distanze anche considerevoli per raggiungere il Centro Screening ma assicura l’esecuzione accurata e certificata di tutte le procedure necessarie. Un’altra caratteristica comune ai protocolli utilizzati per lo screening neonatale per la fibrosi cistica è la necessità di procedere per passaggi successivi all’esecuzione degli esami diagnostici.
Proviamo a ripercorrerne le varie tappe.
Alla nascita, viene eseguito un test basato sul dosaggio della tripsina (un particolare enzima pancreatico). Poi c’è il test del sudore, che rappresenta il cardine di tutto il processo diagnostico ma, spesso, può richiedere diversi tentativi: per dare risultati attendibili nel lattante infatti, è necessario recuperare una quantità di sudore sufficiente.
Il test del sudore viene effettuato quando l’analisi della tripsina nel sangue mostra livelli elevati e ciò fa nascere il sospetto diagnostico.
Al test del sudore si affianca, in tempi differenti nei protocolli delle singole regioni, l’esame genetico. Questo tipo di analisi indaga la presenza delle mutazioni del gene CFTR e viene eseguito, in prima istanza, sul DNA del bambino. Qualora fosse dimostrata la presenza di mutazioni nel gene CFTR, è necessario procedere all’esame nei genitori che, nel caso di genitori biologici, sono obbligatoriamente portatori delle mutazioni trasmesse al bambino (ogni genitore è portatore di una mutazione del gene CFTR).
La somma dei risultati ottenuti può permettere: 1) di escludere la fibrosi cistica; 2) di confermarne la diagnosi, sia di forme tipiche di malattia sia di quelle con sintomatologia più leggera (che talora presentano test del sudore negativo); 3) di fare diagnosi di disturbo CFTR correlato, di cui abbiamo parlato molto recentemente in questo sito.
Ci sono casi in cui non è possibile individuare la categoria di appartenenza della singola situazione (qui per approfondire il caso delle diagnosi inconcluse) e solo l’osservazione clinica nel tempo può aiutare a chiarire la situazione.
La mutazione D1152H
Da quanto riportato nella domanda, possiamo intuire che il genotipo della bambina è composto dalla mutazione F508del (la più frequente nelle persone con FC) e D1152H. Di questa mutazione abbiamo parlato diverse volte nel nostro sito (vedi qui e qui).
D1152H è un mutazione con comportamento variabile. Infatti, attraverso un meccanismo non ancora noto, chi la possiede riesce comunque a produrre una certa quantità di proteina CFTR funzionante, solo che la quantità può variare da caso a caso e da individuo a individuo. Per questo motivo non è possibile prevedere nella situazione specifica se ci sarà o no la produzione di proteina CFTR in quantità sufficiente a prevenire o attenuare la comparsa di sintomi e, di conseguenza, se la malattia avrà decorso atipico o classico. Sarà l’andamento dello stato di salute della bambina a chiarire gli effetti del genotipo.
La nostra raccomandazione è di affidarsi al Centro Regionale FC di riferimento che è l’unico ad avere il quadro clinico completo della bambina e che, seguendo la sua evoluzione nel tempo, potrà fornire tutto il supporto e le informazioni necessarie alla famiglia.
Segnaliamo che in Italia, come da recente determina AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) è disponibile un farmaco per il trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica dai 12 anni in su che presentano la mutazione F508del su un allele e la mutazione D1152H sull’altro allele. Si tratta del farmaco Symkevi.
Inoltre, è in corso l’allargamento delle indicazioni terapeutiche di un altro farmaco modulatore di CFTR molto efficace, chiamato Kaftrio. In un primo passaggio, Kaftrio potrà essere disponibile per persone con FC di età superiore ai 12 anni con una mutazione F508del su un allele e qualsiasi altra mutazione sull’altro allele. Successivamente l’indicazione potrebbe essere ulteriormente allargata ai bambini con lo stesso genotipo appena descritto e di età compresa tra 6 e 11 anni. Le trattative tra AIFA e l’azienda produttrice del farmaco sono in corso e confidiamo si concludano in tempi abbastanza brevi.
I test genetici commerciali
Non sappiamo a che tipo di test genetico si sia sottoposto chi scrive (la madre o il feto durante la gravidanza): in commercio ne esistono diversi, orientati a identificare un ampio ventaglio di malattie genetiche anche rare, ma per la fibrosi cistica hanno in genere modesta sensibilità e non tutti sono affidabili.
Inoltre per la FC va detto che nessun test identifica tutte le mutazioni possibili e non sempre i risultati sono presentati in modo completo e chiaro. In questo senso, è importante eseguire l’analisi in laboratori specializzati e accompagnare l’indagine con un colloquio di consulenza genetica che chiarisca le caratteristiche del test, il significato delle risposte e le implicazioni che esse comportano (qui un approfondimento).
Nonostante la fibrosi cistica sia la malattia genetica grave più diffusa fra quelle che si trasmettono attraverso due portatori sani, paradossalmente è ancora poco conosciuta. FFC è da anni impegnata in Italia in campagne di sensibilizzazione e informazione sulla malattia e, recentemente, ha avviato un progetto legato al test per il portatore e alla prevenzione della fibrosi cistica. La FC è infatti una malattia che si può prevenire se entrambi i genitori si sottopongono a un test genetico che individua le mutazioni a carico di CFTR e che permette di conoscere il rischio di avere figli malati di FC.
La tecnologia CRISPR-Cas9
Il sistema CRISPR-Cas9 consiste nell’intervenire direttamente sul DNA di una cellula per riparare un gene mutato. In particolare, CRISPR-Cas9 è una forbice molecolare che taglia e riscrive il DNA a livello di siti specifici. Il vantaggio di questa forbice molecolare è che è facile da programmare in laboratorio e permette di agire sul DNA cellulare in maniera molto precisa.
Per quanto riguarda la sua applicazione alla fibrosi cistica, la ricerca è ancora nelle primissime fasi. A oggi, CRISPR-Cas9 è stata applicata al DNA su alcune mutazioni di splicing su modelli ex vivo (organoidi intestinali FC) e all’RNA su mutazioni di stop su modelli cellulari in vitro. In entrambi i casi, si tratta di studi non immediatamente collegati a un’applicazione terapeutica. Per avere informazioni più complete invitiamo a vedere la registrazione del Seminario o a leggere la Brochure del Seminario a pag 27.
Fibrosi cistica e fibrosi
Da ultimo, ricordiamo che il termine fibrosi indica genericamente la formazione di tessuto fibroso ed è un processo che può interessare tutti gli organi. Richiamiamo l’attenzione sul non confondere la fibrosi, parola usata spesso anche come abbreviazione di fibrosi polmonare, con la fibrosi cistica in quanto si tratta di due malattie ben diverse (qui le principali differenze).
