Il progetto, rinnovato per un ulteriore anno di attività, ha l’obiettivo di sviluppare una nuova classe di modulatori attivi anche su mutazioni rare di CFTR. La prima fase del progetto si è focalizzata sullo studio delle caratteristiche del composto PP028. Gli esperimenti condotti hanno mostrato che PP028 potrebbe agire come correttore di classe 3, come per esempio l’elexacaftor (VX-445). Inoltre, tramite la strategia denominata scaffold hopping (SH) e simulazioni computazionali, si sono ottenuti nuovi composti chiamati SH a partire dalle strutture già note dei composti PP.
I composti PP e SH sono stati testati in vitro e i risultati ottenuti sembrano suggerire che PP e SH sono promettenti per lo sviluppo di trattamenti combinatori.
Il finanziamento complessivo comprende i costi di quote di brevetto.
RISULTATI
Per migliorare e ottimizzare progressivamente l’attività di PP028 si sono usati cicli ripetuti di sintesi chimica e valutazione funzionale di 10-20 composti per volta sia su cellule immortalizzate con espressione della proteina CFTR mutata sia su cellule bronchiali primarie ottenute da persone con FC. Sono state usate la strategia di analisi chimica chiamata scaffold hopping e una serie di simulazioni al computer. I risultati ottenuti di volta in volta sono serviti per orientare le fasi successive di sintesi chimica.
Sono stati ottenuti nuovi composti chiamati SH con attività di correzione simile ai composti PP. I composti SH sono stati testati con successo in vitro su cellule epiteliali bronchiali da persone con FC e mutazione F508del.
Per quanto riguarda PP, è stato identificato il derivato attivo PP244 che può aprire la strada all’esplorazione di una nuova sottofamiglia di composti PP. I composti PP e SH sono stati testati in vitro e i risultati ottenuti sembrano suggerire che PP e SH sono promettenti per lo sviluppo di trattamenti combinatori.
I risultati hanno indicato, inoltre, il tipo di modificazioni della struttura chimica più idonee per raggiungere il miglior effetto. Studi biochimici hanno permesso di identificare la regione della proteina CFTR in cui avviene il legame dei composti attivi.
Scarica qui la scheda della Ricerca trasparente Fase 1 e Fase 2.
CHI HA ADOTTATO IL PROGETTO
Rotary Club di Verona e Provincia
€ 28.000
Delegazione FFC Ricerca del Lago di Garda
€ 100.000
Associazione – La camminata del respiro “È ora di vivere”
€ 130.000
Latteria Montello
€ 12.000