Progetto strategico FFC Ricerca 2024-2025. Molecole 3.0 per la fibrosi cistica. Fase 4

Durante le prime fasi del progetto (fase 1, fase 2 e fase 3) sono state identificate le famiglie di composti, PP e SH, che hanno mostrato una rilevante attività di correttori della funzionalità della proteina CFTR mutata. Alcuni di questi composti hanno mostrato una duplice attività, di correttori e di potenziatori e tale risultato dovrà essere approfondito attraverso ulteriori analisi dell’interazione tra i composti e la proteina CFTR mutata. Lo studio proseguirà con l’ottimizzazione dell’interazione delle molecole con la proteina CFTR sfruttando studi computazionali come il docking molecolare. In questa fase del progetto verranno inoltre valutate le proprietà farmacocinetiche (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) di un pannello scelto di molecole attraverso uno studio in vivo. Oltre alla collaborazione con il Servizio Colture Primarie della Fondazione alcuni test per la valutazione preclinica dei composti verranno esternalizzati a una Contract Research Organization (CRO) che assicura gli standard qualitativi delle analisi.

RISULTATI

Nella quarta fase di progetto, i ricercatori hanno usato tecniche di sintesi chimica e di analisi funzionale per ottimizzare l’interazione tra i nuovi composti e la proteina CFTR. In particolare, i ricercatori si sono focalizzati sull’ottimizzazione della flessibilità e lunghezza delle molecole per renderle più efficienti nel legare la proteina CFTR.
Le nuove molecole così ottenute sono state testate su cellule bronchiali umane di laboratorio e su cellule di epitelio bronchiale provenienti da persone con FC (grazie al Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca).

Mediante cicli di sintesi chimica, sono state generate finora 550 molecole appartenenti alle due famiglie PP e SH. In particolare, sono state identificate due sottofamiglie dei composti PP, dette AL e FLM, particolarmente promettenti per il recupero di CFTR mutata.

I migliori composti PP e SH sono stati testati in combinazione con i correttori provenienti dal progetto Task Force for Cystic Fibrosis, dimostrando la capacità di esprimere un forte effetto sinergico rendendoli composti promettenti per future combinazioni.

Due composti, PP028 e SH157A, sono stati testati in vivo su un modello animale in collaborazione con la facility di Farmacologia Traslazionale dell’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova.

Questi studi hanno indicato che la biodisponibilità orale (cioè la quantità di farmaco assorbita dal sangue e quindi in circolo) è moderata e necessita di essere migliorata.

Il progetto proseguirà nella fase 5.

Scarica qui la scheda della Ricerca trasparente.