In uno studio precedente gli autori di questo progetto hanno sintetizzato e identificato alcune molecole che in vitro hanno mostrato migliore attività rispetto a quella di Ataluren (PTC124), il farmaco attualmente in fase di sperimentazione clinica per il trattamento delle mutazioni stop. Scopo di questo progetto è implementare i dati ad oggi ottenuti ed estenderli a modelli cellulari di fibrosi cistica. Inoltre selezionare e sintetizzare, partendo dallo screening di archivi di numerosi composti noti, nuove molecole rivolte sempre al trattamento delle mutazioni stop. Per la comprensione del loro meccanismo d’azione saranno condotti studi informatici volti a generare dei modelli d’interazione tra i composti sintetizzati e il loro possibile bersaglio cellulare. Continuazione del progetto FFC#2/2011.
The efficacy of novel small molecules derivatives of the PTC124 previously identified will be evaluated in CF cells (primary human bronchial epithelial cells with G542X mutation and in immortalized epithelial cells of cystic fibrosis patients). Moreover new molecules will be selected by a virtual screening based on “in house” and available public compound libraries; then lead compounds will be designed and synthesized. The mechanism of action of PTC’s read-through promoters will be investigated: molecular dynamics and docking studies aimed to model the interaction between the bioactive synthesized compounds and their possible cellular target will be carried out.
