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Recensione di pubblicazione da progetto FFC

9 Marzo 2022

Nanoparticelle come sistema di trasporto dell’RNA per la terapia genica

Dott.ssa Lara Rossi, medical writer

Nel campo della terapia genica, una delle sfide più ambiziose per i ricercatori è mettere a punto dei sistemi di trasporto che permettano al DNA o all’RNA di entrare all’interno delle cellule bersaglio per prevenire o curare una malattia. Ne abbiamo recentemente parlato in un approfondimento sul nostro sito (qui).
In fibrosi cistica, il punto è trovare un modo per raggiungere i polmoni, attraversare il muco viscoso delle vie aeree, sfuggire alla clearance (pulizia) mucociliare, avvicinarsi alle cellule e riuscire a superare la membrana che le circonda.

Sul raggiungere i polmoni, la via di somministrazione più promettente e la meno invasiva per i pazienti è quella inalatoria; invece, per superare lo strato di muco esistono diversi sistemi. In particolare, nel corso degli ultimi anni FFC Ricerca ha finanziato un progetto (FFC #23/2017 poi FFC#25/2018) centrato sulla messa a punto di piccole navette trasportatrici, chiamate nanoparticelle, fatte di materiale inorganico e capaci di veicolare sostanze o molecole a siti specifici. L’obiettivo del progetto era usare le nanoparticelle per trasportare nei polmoni piccoli frammenti di RNA, chiamati siRNA (small interfering RNA), con cui bloccare l’espressione di geni coinvolti nell’infiammazione polmonare in FC.

I risultati della ricerca condotta dal gruppo della prof.ssa Francesca Ungaro dell’Università degli Studi di Napoli Federico II sono stati da poco pubblicati sulla rivista ACS Applied Materials & Interfaces (qui l’articolo scientifico).
Dai dati presentati emerge che le nanoparticelle, in particolari quelle “ibride” formate da lipidi e da molecole biodegradabili (polimeri), sono un valido sistema per veicolare i siRNA attraverso le barriere polmonari. E che i siRNA trasportati dalle nanoparticelle ibride sono effettivamente in grado di spegnere uno specifico gene coinvolto nella risposta infiammatoria tipica delle persone con FC. La somministrazione per via inalatoria, poi, offre un’opportunità senza precedenti: quella di veicolare i siRNA direttamente all’interno delle cellule polmonari, lì dove ha inizio la cascata di eventi molecolari che sono alla base della FC e delle sue complicanze. Si tratta quindi di un intervento mirato, che racchiude in sé la speranza di rivoluzionare in futuro la terapia della FC con un trattamento molto selettivo e poco invasivo per i pazienti.

Per saperne di più
I siRNA sono piccoli frammenti di RNA che possono svolgere diverse funzioni, per esempio possono essere progettati per spegnere con grande precisione qualsiasi gene all’interno di una cellula. Questa strategia terapeutica è chiamata anche silenziamento genico.
Teoricamente, qualsiasi gene di cui è nota la sequenza può essere bersaglio di un siRNA e ciò rende queste molecole particolarmente versatili e promettenti per il trattamento di numerose patologie, tra cui la fibrosi cistica.

Prima di trasferire questa strategia terapeutica alla pratica clinica, però, i ricercatori devono ottimizzare il modo in cui tali frammenti vengono veicolati alle cellule polmonari. Non basta, infatti, che i siRNA vengano inalati, è necessario che penetrino all’interno delle cellule polmonari. Per far ciò ci sono alcuni ostacoli da superare, tra cui lo strato di muco che ricopre la superficie dei bronchi: questa barriera, che protegge le vie aeree da particelle dannose e patogeni inalati con l’aria, può intrappolare e legare i siRNA impedendone il passaggio. Nelle malattie polmonari gravi, come la FC, questo effetto è ancora più rilevante a causa dell’abbondante secrezione di muco viscoso che aderisce alle vie aeree. Una possibile soluzione a questo problema è data dall’uso delle nanoparticelle, minuscole strutture sintetiche fatte da polimeri biodegradabili, all’interno delle quali possono essere incapsulati i siRNA.
Le nanoparticelle agiscono come vere e proprie navette che permettono ai siRNA di attraversare la barriera di muco e favoriscono il loro trasferimento all’interno delle cellule in cui devono svolgere l’azione terapeutica.

Lo studio scientifico
Esistono diversi tipi di nanoparticelle e la loro composizione può influenzare il comportamento nei tessuti biologici. Nello studio della prof.ssa Ungaro sono state usate nanoparticelle ibride, costituite da lipidi e da un polimero biodegradabile che rendono la superficie esterna particolarmente densa e capace di penetrare rapidamente il muco. Per valutare l’interazione tra nanoparticelle e muco sono stati effettuati test sia su muco artificiale che su muco da persone con FC e su espettorato da persone con FC. I risultati hanno confermato che la composizione delle nanoparticelle è un fattore chiave, che ha importanti ricadute sulla loro capacità di superare le barriere polmonari.
Infine, esperimenti condotti su cellule in coltura hanno confermato che i siRNA legati alle nanoparticelle riescono a penetrare all’interno delle cellule e a bloccare in modo significativo l’espressione di uno specifico gene, chiamato NFkB, coinvolto nell’infiammazione e nel peggioramento dei sintomi FC.

Le prospettive future degli studi su nanoparticelle e siRNA
Lo studio mette in evidenza alcuni requisiti chiave per un’efficace trasferimento dei siRNA aerosolizzati all’interno delle cellule dei polmoni. In particolare, è indispensabile valutare la composizione delle nanoparticelle usate e conoscere con il maggior dettaglio possibile il modo in cui esse agiscono nell’ambiente polmonare fisiologico. Questi dati sono fondamentali per progettare un sistema efficace e in grado di realizzare appieno il potenziale terapeutico dei siRNA nella FC.