Le modifiche post traduzionali (PTM), sono reazioni biochimiche sulle proteine che avvengono fisiologicamente nella cellula. Ciò avviene anche per CFTR che può essere modificata con diverse PTM, come le metilazioni/de-metilazioni (aggiunta o rimozione di un gruppo metile), fosforilazioni (aggiunta di un gruppo fosfato) o ubiquitinazione (aggiunta della proteina ubiquitina, che è il messaggio che induce la degradazione proteica). Per CFTR sono state identificate delle PTM, definite “PTM-code”, che corrispondono alle modificazioni necessarie affinché la proteina maturi correttamente.
Per comprendere quali di queste PTM-code fossero necessarie per il recupero delle funzionalità della CFTR mutata (F508del), i ricercatori hanno modificato uno alla volta, e in seguito tutti insieme, i siti (aminoacidi) di CFTR sui quali avvengono le PTM-code. Il gene CFTR-F508del è stato modificato nelle posizioni corrispondenti al PTM-code e inserito in cellule umane dell’epitelio bronchiale (CFBE41o−) trattate con VX-445 (elexacaftor) and VX-661 (tezacaftor). In seguito sono state osservate sulle cellule le conseguenze di tali modificazioni in combinazione con il trattamento con correttori. Gli esperimenti hanno portato i ricercatori a ipotizzare che il PTM-code non sia richiesto per la correzione di CFTR-F508del, che è infatti ripristinato dai correttori indipendentemente dalle mutazioni degli aminoacidi sul PTM-code. I ricercatori hanno poi identificato 3 demetilasi (enzimi coinvolti nella metilazione, una delle modifiche post traduzionali) la cui riduzione di espressione favorirebbe il recupero funzionale di CFTR-F508del indotto da correttori. Nell’estensione del progetto (FFC#7/2020) verranno indagati i meccanismi attraverso i quali la metilazione regola la maturazione di CFTR-F508del.

Pubblicazioni

• Salvi M, Non-Histone Protein Methylation: Molecular Mechanisms and Physiopathological Relevance, Curr Protein Pept Sci, 2020;21(7):640-641