Grazie a studi precedenti, la molecola GY971a (sale mesilato di GY971) è stata selezionata all’interno di una vasta libreria di composti derivati della 4,6,4’ trimetilangelicina (TMA) e ha dimostrato di essere efficace come agente antinfiammatorio. Per questo, può essere un ottimo candidato allo sviluppo preclinico per il trattamento della malattia polmonare della fibrosi cistica (FC).

Per testare il composto, sono stati usati modelli in vitro di linee cellulari epiteliali bronchiali e modelli ex vivo di cellule bronchiali derivate da persone con FC con la mutazione F508del su entrambe le copie del gene CFTR. Queste cellule sono state fornite dal Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca. Gli studi in vivo sono invece stati condotti su modelli animali grazie al servizio CFaCore di FFC Ricerca.

Le cellule sono state trattate con diverse concentrazioni di GY971a, ibuprofene, antibiotico Tobramicina e Kaftrio, per studiare l’efficacia della molecola messa a confronto e/o in associazione con ciascuno di questi farmaci utilizzati in terapia, e sono stati monitorati diversi marcatori di infiammazione polmonare.

Gli studi in vivo sono invece stati condotti dal servizio CFaCore su modelli animali: GY971a è stato somministrato attraverso aerosol a topi con infiammazione polmonare indotta. 

I dati ottenuti dimostrano in tutti i modelli biologici usati che GY971a possiede attività antinfiammatoria e non determina effetti citotossici (cioè tossici sulle cellule) in vitro ed ex vivo, o epatotossicità in vivo. Inoltre, non interferisce con l’azione dei farmaci modulatori di CFTR.

I risultati ricavati dagli esperimenti effettuati sui modelli ex vivo confermano quelli ottenuti sulle più semplici linee cellulari, e dimostrano che anche sulle cellule derivate da persone con FC il composto in studio possiede una rilevante efficacia, nonostante sia stata riscontrata una certa variabilità di risposta.

Anche in vivo, nel modello di infiammazione animale acuta, GY971 è risultato efficace nel diminuire la concentrazione di neutrofili (cellule del sistema immunitario coinvolte nell’infiammazione) e di specifici marcatori di infiammazione.

La ricerca proseguirà con il nuovo progetto FFC#11/2024, durante il quale si dovranno verificare efficacia e potenziali effetti indesiderati di GY971, da solo o veicolato in forma farmaceutica, attraverso analisi in silico, in vitro, ex vivo su cellule bronchiali e nasali, e in vivo su topi e zebrafish.

A novembre, L’ Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha concesso la designazione di farmaco orfano per la fibrosi cistica a GY971a, presupposto fondamentale per avviare l’eventuale sviluppo industriale farmaceutico di GY971 per la cura della fibrosi cistica.

Scarica qui la scheda della Ricerca trasparente FFC#10/2022

Pubblicazioni

• Tupini C, Chilin A, Rossi A, De Fino I, Bragonzi A, D’Aversa E, Cosenza LC, Vaccarin C, Sacchetti G, Borgatti M, Tamanini A, Dechecchi MC, Sanvito F, Gambari R, Cabrini G, Lampronti I. New TMA (4,6,4′-Trimethyl angelicin) Analogues as Anti-Inflammatory Agents in the Treatment of Cystic Fibrosis Lung Disease
  International Journal of Molecular Sciences, 2022. 23a:14483.

• Vaccarin C, Gabbia D, Franceschinis E, De Martin S, Roverso M, Bogialli S, Sacchetti G, Tupini C, Lampronti I, Gambari R, Cabrini G, Dechecchi MC, Tamanini A, Marzaro G, Chilin A. Improved Trimethylangelicin Analogs for Cystic Fibrosis: Design, Synthesis and Preliminary Screening
  International Journal of Molecular Sciences, 2022. 23:11528.
• Ribeiro CMP, Higgs MG, Muhlebach MS, Wolfgang MC, Borgatti M, Lampronti I, Cabrini G. Revisiting Host-Pathogen Interactions in Cystic Fibrosis Lungs in the Era of CFTR Modulators
  International Journal of Molecular Sciences, 2023. 24:5010.

Altre informazioni

• Designazione di ODD da parte di EMA, 11 ottobre 2024