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Risultato Progetto: FFC#1/2019
Nuovi bersagli per il trattamento della FC dall’analisi approfondita del proteoma F508del-CFTR

Proteomic profiling of F508del-CFTR cells to identify new pharmacological targets for CF

Identificate nuove proteine, processi biologici e lipidi potenzialmente coinvolti nel recupero della funzionalità di CFTR in modelli cellulari FC.

Dati del Progetto

Responsabile
Andrea Armirotti (Istituto Italiano di Tecnologia, Chimica Analitica e Farmacologia in vivo - Genova)
Categoria/e
Ricercatori coinvolti
4
Durata
1 anno
Finanziamento totale
55.000 €
Adozione raggiunta
55.000 €
Obiettivi
Andrea Armirotti Nonostante i successi della ricerca sui modulatori della proteina CFTR, è necessario trovare nuovi bersagli farmacologici per il...
Objectives
In the 1-year pilot project (FFC#1/2018) researchers identified a number of proteins that, if silenced in CF cell models,...

Risultati

Grazie all’applicazione delle metodologie –omiche, quali la proteomica e la lipidomica, in questo progetto (estensione del FFC#1/2018) i ricercatori hanno identificato nuove proteine e lipidi coinvolte nel recupero della funzionalità di CFTR. Sono state testate delle molecole in grado di interagire con le proteine identificate dagli esperimenti per valutare la loro capacità di recuperare la funzionalità di CFTR. Alcune di queste hanno dato buoni risultati in un modello cellulare (linea cellulare CFBE41o- composta da cellule epiteliali delle vie aeree umane trasformate con genotipo omozigote per la mutazione ΔF508,) ma non in cellule di epitelio bronchiale da un soggetto FC (linea cellulare primaria). Per altre i test sono ancora in corso al momento della chiusura del progetto.
Analizzando la localizzazione delle proteine all’interno delle cellule, i ricercatori hanno inoltre ottenuto una “mappa” delle proteine che può aiutare la comprensione dei meccanismi cellulari alla base del recupero di CFTR. Dato che da recenti studi è emersa l’importanza della composizione lipidica della membrana cellulare sulla funzionalità di CFTR, i ricercatori hanno anche studiato il lipidoma (l’insieme dei lipidi nelle cellule) nel modello cellulare CFBE41o-, sia tal quale che in presenza di modulatori (compreso Kaftrio). Gli esperimenti hanno permesso di ottenere interessanti informazioni circa specifici lipidi potenzialmente coinvolti nella funzionalità di CFTR. Ulteriori studi saranno necessari per verificare i risultati in cellule da soggetti FC.

Results

In this project (extension of FFC#1/2018), the application of –omics methodologies, such as proteomics and lipidomics, allowed the researchers the identification of new proteins and lipids involved in the recovery of CFTR functionality. Molecules capable of interacting with the proteins identified by the experiments were tested to evaluate their ability to recover CFTR functionality. One of these molecules showed good results in the cell model (CFBE41o-cell line) but not in bronchial epithelial cells from a CF subject (primary cells).
By analyzing the protein localization in cells, the researchers also obtained a protein “map” that can help understand the cellular mechanisms underlying the recovery of CFTR. Since recent studies have shown the importance of the lipid composition of the cell membrane on the CFTR functionality, the researchers studied the lipidome (the set of lipids in cells) in the cellular model, treated and untreated with modulators (including Kaftrio). The experiments provided interesting information about specific lipids potentially involved in the functionality of CFTR. Further studies will be needed to verify the results in cells from CF subjects.


Pubblicazioni

  • Liessi N, Pedemonte N, Armirotti A et al. Proteomics and Metabolomics for Cystic Fibrosis Research, International Journal of MolecularSciences, 2020 Aug; 21(15):5439.
  • Liessi N, Pesce E, Braccia C et al. Distinctive lipid signatures of bronchial epithelial cells associated with cystic fibrosis drugs, includingTrikafta, Journal of Clinical Investigation, 2020 Aug 20; 5(16): e138722.