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Risultato Progetto: FFC#8/2019
Peptidi antimicrobici da pelle di anfibio per il trattamento della patologia polmonare nella fibrosi cistica: caratterizzazione funzionale in vitro e in vivo

Antimicrobial peptides from amphibian skin for treatment of lung pathology in cystic fibrosis: advanced in vitro and in vivo functional characterization

Peptidi Esc aumentano l’attività di CFTR in linee cellulari F508del e attivano il canale mutato in cellule primarie bronchiali. Le nanoparticelle per veicolare i peptidi Esc non causano infiammazione nel modello in vivo.

Dati del Progetto

Responsabile
Maria Luisa Mangoni (Università La Sapienza Roma, Dip. di Scienze Biochimiche, Lab. di Peptidi Bioattivi)
Categoria/e
Ricercatori coinvolti
9
Durata
2 anni
Finanziamento totale
105.000 €
Adozione raggiunta
105.000 €
Obiettivi
Maria Luisa Mangoni I ricercatori coinvolti in questo progetto hanno identificato un peptide antimicrobico (AMP) da pelle di rana, l’Esc(1-21)...
Objectives
Researchers have identified a short-sized antimicrobial peptide (AMP) from frog skin, Esc(1-21), that rapidly kills Pseudomonas aeruginosa and eradicates...

Risultati

Il gruppo di ricerca ha in precedenza identificato un peptide antimicrobico (AMP) dalla pelle di rana, Esc(1-21), che uccide il batterio Pseudomonas aeruginosa impedendo lo sviluppo di resistenza. Inoltre, un suo analogo contenente due D-amminoacidi è risultato più efficiente nel ridurre la carica batterica in modelli di topo con infezione polmonare da P. aeruginosa, soprattutto se incorporato in nanoparticelle polimeriche (NP). Questo progetto ha usato un approccio multidisciplinare per esplorare l’effetto dei peptidi Esc sulle correnti ioniche mediate dalla proteina CFTR con la mutazione F508del; ha inoltre valutato il profilo di sicurezza polmonare delle NP e la risposta dell’ospite in seguito a loro somministrazione. I ricercatori hanno dimostrato che entrambi i peptidi Esc sono in grado (i) di aumentare l’attività di CFTR in linee cellulari che esprimono la proteina con la mutazione F508del in seguito a una diretta interazione con il canale e (ii) di indurre un significativo aumento di corrente di ioni cloruro in cellule bronchiali primarie omozigoti per la stessa mutazione, attivando il canale mutato. Questo effetto è paragonabile a quello del potenziatore genisteina e non è stato descritto per nessun altro AMP. Inoltre, i ricercatori riportano che i peptidi Esc e le NP di acido poli (lattico-co-glicolico) non causano alcun effetto infiammatorio nel polmone di topi sani né la variazione dell’espressione di geni dell’epitelio polmonare. A differenza degli attuali modulatori CFTR, i peptidi Esc potrebbero conferire particolare beneficio combinando la loro capacità di debellare le infezioni polmonari e di promuovere la guarigione di lesioni delle vie aeree con la capacità di migliorare l’attività di CFTR con difetto di conduttanza, ovvero il difetto della membrana delle cellule FC di essere attraversata da fluidi o elettroliti. Tutto ciò potrebbe aprire la strada a un nuovo approccio farmacologico per il trattamento della patologia polmonare della fibrosi cistica.


Scarica qui la scheda della Ricerca trasparente FFC#8/2019

Results

The research team has identified a frog skin derived antimicrobial peptide (AMP), Esc(1-21), which kills Pseudomonas aeruginosa with a membrane-perturbing activity that prevents bacteria from developing resistance. Furthermore, its analog containing two D-amino acids was found to be more efficient in reducing bacterial burden in murine models of P. aeruginosa lung infection, especially when encapsulated into polymeric nanoparticles (NPs). This project has carried out a multidisciplinary approach to explore the effect of the selected Esc peptides on the ion currents mediated by delF508-CFTR and to evaluate the pulmonary safety profile of the NPs and the host response upon in mice. The researchers demonstrated that both peptides are able (i) to increase the CFTR funcionality in cell lines expressing delF508-CFTR by direct interaction with the mutated protein and (ii) to increase chloride ions current in primary bronchial epithelial cells homozygous for the same mutation, by promoting the channel activity. This effect is comparable to that of genistein. Remarkably, such potentiator activity of CFTR was not explored previously for any AMP. In addition, the researchers discovered that Esc peptides and polyvinyl alcohol-engineered poly(lactic-co-glycolic) acid NPs do not alter the number of lung inflammatory cells in healthy mice or the global expression of lung epithelial genes, in contrast with the significant genetic changes provoked by colistin. Unlike clinically used CFTR modulators, Esc peptides would give particular benefit to CF patients by combining their capability to treat lung infections and to promote airway epithelium wound repair with the ability to restore the activity of CFTR with conductance defects. This can open the avenue for a new up-and-coming pharmacological approach, likely based on inhalable peptide-loaded NPs, to address CF lung disease.


Pubblicazioni

  • Ferrera L, Esc peptides as novel potentiators of defective cystic fibrosis transmembrane conductance regulator: an unprecedented property of antimicrobial peptides, Cellular and molecular life sciences vol. 79,1 67. 31 Dec. 2021
  • Mangoni ML, Antipseudomonal and Immunomodulatory Properties of Esc Peptides: Promising Features for Treatment of Chronic Infectious Diseases and Inflammation International, International journal of molecular sciences vol. 22,2 557. 8 Jan. 2021
  • Mangoni ML, Inorganic Gold and Polymeric Poly(Lactide-co-glycolide) Nanoparticles as Novel Strategies to Ameliorate the Biological Properties of Antimicrobial Peptides, Current protein & peptide science vol. 21,4 (2020): 429-438

Abstract presentati a congressi scientifici

  • Mangoni ML, Immunomodulatory activities of ESC peptides in lung infection, 61° SIB Meeting Virtual Edition, 23-24 September 2021 2021

Brevetti

  • Mangoni Maria Luisa WO2021074025A1 USE OF ESCULENTIN AND ITS DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS FFC 2019/08 Dip. Scienze Biochimiche, Univ. “La Sapienza”, Roma