Alcuni batteri possono assumere una forma particolare, detta persistente, che permette loro di sopravvivere a stress ambientali, entrando temporaneamente in uno stato di dormienza per poi tornare a crescere una volta eliminata la fonte di stress. Queste forme sono spesso responsabili della riacutizzazione dell’infezione polmonare in fibrosi cistica (FC). In particolare, Pseudomonas aeruginosa può essere presente in forme persistenti e non diagnosticabili dette VBNC, capaci di tollerare il trattamento con antibiotici e causare infezioni croniche. Il ruolo degli antibiotici nello sviluppo delle forme persistenti è ancora oggetto di studi.

In questo progetto, proseguimento dei precedenti  FFC#16/2019 e FFC#13/2017, è stata valutata l’efficacia dell’antibiotico di nuova generazione cefiderocol nel contrastare le infezioni polmonari e le forme persistenti di P. aeruginosa, nella prospettiva di usare questo farmaco nel trattamento delle persone con FC.

I ricercatori hanno usato biofilm batterici, cioè “pellicole protettive” formate dai batteri, per studiare l’attività del cefiderocol e la persistenza di P. aeruginosa attraverso tecniche di microbiologia e biologia molecolare: hanno esposto i campioni sia ad alte concentrazioni di cefiderocol che a basse concentrazioni (al di sotto della soglia di letalità per i batteri) mantenute per lunghi periodi di esposizione, e hanno osservato un minor sviluppo di cellule persistenti di P. aeruginosa in presenza di basse concentrazioni di cefiderocol nei biofilm.
I risultati ottenuti sono stati verificati usando la microscopia confocale, per osservare i biofilm in tre dimensioni e vedere come i batteri si organizzano nella pellicola protettiva; è stato usato anche un modello  in vivo di infezione animale (in collaborazione con il servizio CFaCore di FFC Ricerca). Nel modello di infezione animale la presenza di cellule persistenti ha mostrato una riduzione dopo il trattamento antibiotico, e il risultato è stato confermato tramite osservazione al microscopio confocale.
Infine, sono state testate sui batteri combinazioni contenenti antibiotici noti e cefiderocol: in particolare, la combinazione dell’antibiotico tobramicina con il cefiderocol si è dimostrata una promettente opzione per il trattamento delle infezioni da P. aeruginosa in FC.

Questi risultati suggeriscono la necessità di sviluppo di terapie antibiotiche che contengano combinazioni di farmaci assieme al cefiderocol. Studi futuri mireranno a identificare i farmaci che potenzino l’azione di questo antibiotico e consentano l’eradicazione dell’infezione da P. aeruginosa.

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Pubblicazioni

• Ciobanu DZ, Liessi N et al. Tezacaftor is a direct inhibitor of sphingolipid delta-4 desaturase enzyme (DEGS). Journal of Cystic Fibrosis. 2024; 23(6):1167-1172.